SMYD3-getriebene metabolische Umprogrammierung bei kolorektalen Lebermetastasen (AIRC_ IG 34634)

Darmkrebs gehört weltweit zu den häufigsten Ursachen krebsbedingter Mortalität. Ein erheblicher Anteil der Patienten entwickelt im Krankheitsverlauf Fernmetastasen. Lebermetastasen zählen zu den Haupttodesursachen bei Patienten mit Darmkrebs. Trotz Fortschritte in der genetischen Charakterisierung von Darmkarzinomen sind die biologischen Mechanismen, die es Tumorzellen ermöglichen, sich an das hepatische Mikromilieu anzupassen und Metastasen zu etablieren, nur teilweise verstanden. Insbesondere deuten zunehmende Hinweise darauf hin, dass Subpopulationen von Tumorzellen mit krebsstammzellähnlichen Eigenschaften eine Schlüsselrolle bei Tumorprogression, Therapieresistenz und metastatischer Streuung spielen.

Die Untersuchung von direkt von Patienten gewonnenen Tumorgeweben ist ein grundlegendes Werkzeug zum Verständnis der molekularen Mechanismen, die der metastatischen Progression zugrunde liegen, und zur Entwicklung klinisch relevanter experimenteller Modelle wie primäre Zellkulturen, Sphäroide und Tumororganoide.

Die Sammlung von Tumorproben von Patienten, die sich einer chirurgischen Resektion von primärem Darmkrebs und/oder Lebermetastasen unterziehen, ermöglicht molekulare, zelluläre und transkriptomische Analysen, die auf die Identifizierung neuer potenzieller therapeutischer Ziele abzielen.

In diesem Kontext möchten wir die Rolle der Methyltransferase SMYD3 in metabolischen und oxidativen Stressanpassungsmechanismen bei Darmkrebs und seinen abgeleiteten Lebermetastasen untersuchen. Tatsächlich hat sich SMYD3 kürzlich als bedeutender onkogener Treiber erwiesen, der in mehreren Tumorarten überexprimiert wird. Unsere jüngsten Studien haben seinen Beitrag zur Arzneimittelresistenz als Reaktion auf genotoxischen Stress aufgezeigt. Die gezielte Beeinflussung von SMYD3 in Kombination mit Standard- oder zielgerichteten Therapien hat sich als vielversprechend erwiesen, um Arzneimittelresistenz bei verschiedenen Krebsarten, einschließlich Darmkarzinom, zu überwinden, was die Integration von SMYD3-Hemmung in Krebsbehandlungsregime unterstützt.

Darüber hinaus haben wir mehrere SMYD3-Interaktionspartner identifiziert, die in molekulare Prozesse im Zusammenhang mit den Kennzeichen von Krebs involviert sind. Darunter sind AMPK und mTOR: AMPK fungiert als zentraler metabolischer Wächter der Zelle, der Energieströme umleitet, um das Überleben unter Stress zu erhalten, während mTOR anaboles Wachstum in Abhängigkeit von der Nährstoffverfügbarkeit reguliert. In diesem Zusammenhang erweist sich SMYD3 als Schlüsselfaktor, der Prozesse vermittelt, die zwei großen funktionellen Clustern zugeordnet werden können – einer beteiligt an DNA-Schadensreparatur und der andere an der Aufrechterhaltung onkogener Signalübertragung.

Unsere Untersuchungen zur Beteiligung von SMYD3 an der Krebsprogression haben sich durch eine umfassende molekulare und funktionelle Charakterisierung seiner Rolle in der Biologie von Krebsstammzellen weiterentwickelt, da diese Population für Chemoresistenz, Rezidiv und Metastasierung bei Darmkarzinom verantwortlich ist. Wir haben gezeigt, dass SMYD3-Hemmung oder stabile genetische Ablation das klonogene und Selbsterneuerungspotenzial von Krebsstammzellen und patientenabgeleiteten Organoiden durch Veränderung ihrer molekularen Signatur beeinflusst. Darüber hinaus entdeckten wir, dass sowohl stabile Ablation als auch pharmakologische Hemmung das metastatische Potenzial von Krebsstammzellen drastisch reduzieren, womit SMYD3 als vielversprechendes therapeutisches Ziel identifiziert wird, das direkt auf das Onkogen c-MYC wirkt, mit potenziellen Implikationen für die Eindämmung von Krebsstammzellproliferation und metastatischer Ausbreitung.

Basierend auf dieser neuartigen Rolle von SMYD3 in Krebsstammzellen und metastatischer Streuung zielt dieses Projekt darauf ab, seinen Beitrag zu den Reprogrammierungsprozessen zu definieren, die metastatischen Zellen die Anpassung an das hepatische Mikromilieu unter neuen und stressigen Bedingungen ermöglichen. Daher möchten wir durch die Abgrenzung SMYD3-abhängiger Signalwege, die das Überleben von Krebsstammzellen in Lebermetastasen fördern, deren pharmakologische Schwachstellen für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien nutzen, die SMYD3-Inhibitoren mit klinisch verfügbaren oder experimentellen Substanzen kombinieren, die auf den Tumorstoffwechsel und die oxidative Stressanpassung abzielen.