SMYD3:n ohjaama metabolinen uudelleenohjelmointi kolorektaalisen maksan metastaseissa (AIRC_ IG 34634)

Suolistosyöpä on yksi maailmanlaajuisesti johtavista syöpään liittyvistä kuolinsyistä. Merkittävä osuus potilaista kehittää etäpesäkkeitä sairauden edetessä. Maksan pesäkkeet ovat yksi tärkeimmistä kuolinsyistä suolistosyöpäpotilailla. Huolimatta edistymisestä suolistosyövän geneettisessä karakterisoinnissa, biologiset mekanismit, jotka mahdollistavat syöpäsolujen sopeutumisen maksan mikroympäristöön ja pesäkkeiden muodostumisen, ovat vielä vain osittain ymmärrettyjä. Erityisesti yhä enemmän todisteita viittaa siihen, että syöpäsolujen alaryhmät, joilla on kantasolukaltaisia ominaisuuksia, toimivat keskeisessä roolissa syövän etenemisessä, hoidon vastustuskyvyssä ja pesäkkeiden leviämisessä.

Potilaista suoraan peräisin olevien syöpäkudosten tutkiminen on perustavanlaatuinen työkalu pesäkkeiden etenemisen taustalla olevien molekyylimekanismien ymmärtämisessä ja kliinisesti merkityksellisten kokeellisten mallien, kuten primaarisoluviljelmien, pallomaisten rakenteiden ja syöpäorganoidien, kehittämisessä.

Potilaista, joille tehdään primaarisen suolistosyövän ja/tai maksan pesäkkeiden kirurginen poisto, kerättyjen syöpänäytteiden avulla voidaan suorittaa molekyyli-, solu- ja transkriptomianalyysejä, joiden tavoitteena on tunnistaa uusia mahdollisia terapeuttisia kohteita.

Tässä yhteydessä pyrimme tutkimaan metyylitransferaasi SMYD3:n roolia aineenvaihdunnan ja hapetusstressin sopeutumismekanismeissa suolistosyövässä ja sen maksapesäkkeissä. SMYD3 on nimittäin viime aikoina noussut merkittävänä syöpää aiheuttavana tekijänä, jota yli-ilmentyy useissa syöpätyypeissä. Viimeaikaiset tutkimuksemme ovat paljastaneet sen osuuden lääkeresistenssiin genotoksisen stressin yhteydessä. SMYD3:n kohdentaminen yhdistettynä standardi- tai kohdennettuihin hoitoihin on osoittanut lupaavia tuloksia lääkeresistenssin voittamisessa eri syöpätyypeissä, mukaan lukien suolistosyöpä, mikä tukee SMYD3:n estämisen integrointia syöpähoidon rutiineihin.

Lisäksi olemme tunnistaneet useita SMYD3:n kanssa vuorovaikuttavia tekijöitä, jotka liittyvät syövän tunnusmerkkeihin liittyviin molekyyliprosesseihin. Näihin kuuluvat AMPK ja mTOR: AMPK toimii solun pääasiallisena aineenvaihdunnan säätelijänä, ohjaillen energiavirtoja selviytymisen ylläpitämiseksi stressin alaisena, kun taas mTOR säätelee anabolista kasvua ravintoaineiden saatavuuteen reagoien. Tässä yhteydessä SMYD3 nousee keskeiseksi tekijäksi, joka välittää prosesseja, jotka kuuluvat kahteen suureen toiminnalliseen ryhmään – toiseen liittyen DNA-vaurioiden korjaukseen ja toiseen syöpää aiheuttavan signaloinnin ylläpitoon.

Tutkimuksemme SMYD3:n osuudesta syövän etenemiseen ovat edistyneet laajan molekyyli- ja toiminnallisen karakterisoinnin kautta sen roolista syöpäkantasolujen biologiassa, sillä tämä populaatio on vastuussa kemoresistenssistä, uusiutumisesta ja pesäkkeistä suolistosyövässä. Olemme osoittaneet, että SMYD3:n estäminen tai pysyvä geneettinen poistaminen vaikuttaa syöpäkantasolujen ja potilaista peräisin olevien organoidien klooniytymis- ja uusiutumiskykyyn muuttamalla niiden molekyyliprofiilia. Lisäksi havaitsimme, että sekä pysyvä poistaminen että farmakologinen esto vähentävät dramaattisesti syöpäkantasolujen pesäkkeiden muodostamiskykyä, mikä tunnistaa SMYD3:n lupaavaksi terapeuttiseksi kohteeksi, joka vaikuttaa suoraan syöpägeeniin c-MYC:iin, mahdollisesti estäen syöpäkantasolujen lisääntymisen ja pesäkkeiden leviämisen.

Tämän uuden SMYD3:n roolin perusteella syöpäkantasoluissa ja pesäkkeiden leviämisessä tämä projekti pyrkii määrittelemään sen osuuden uudelleenohjelmointiprosesseissa, jotka mahdollistavat pesäkesolujen sopeutumisen maksan mikroympäristöön uusissa ja stressaavissa olosuhteissa. Siten hahmottelemalla SMYD3:sta riippuvaisia reittejä, jotka edistävät syöpäkantasolujen selviytymistä maksan pesäkkeissä, pyrimme hyödyntämään niiden farmakologisia haavoittuvuuksia uusien hoitostrategioiden kehittämiseksi, jotka yhdistävät SMYD3-estäjiä kliinisesti saatavilla oleviin tai kokeellisiin yhdisteisiin, jotka kohdistuvat syövän aineenvaihduntaan ja hapetusstressin sopeutumiseen.