SMYD3-Driven Metabolic Rewiring in Colorectal Liver Metastases (AIRC_ IG 34634)

Le cancer colorectal représente l'une des principales causes de mortalité liée au cancer dans le monde. Une proportion significative de patients développe des métastases à distance au cours de l'évolution de la maladie. Les métastases hépatiques sont parmi les principales causes de décès chez les patients atteints d'un cancer colorectal. Malgré les progrès réalisés dans la caractérisation génétique du carcinome colorectal, les mécanismes biologiques qui permettent aux cellules tumorales de s'adapter au microenvironnement hépatique et d'établir des métastases restent seulement partiellement compris. En particulier, des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que des sous-populations de cellules tumorales présentant des propriétés similaires à celles des cellules souches cancéreuses jouent un rôle clé dans la progression tumorale, la résistance aux traitements et la dissémination métastatique.

L'étude de tissus tumoraux directement dérivés de patients est un outil fondamental pour comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents à la progression métastatique et pour développer des modèles expérimentaux pertinents sur le plan clinique, tels que les cultures cellulaires primaires, les sphéroïdes et les organoïdes tumoraux.

La collecte d'échantillons tumoraux provenant de patients subissant une résection chirurgicale d'un cancer colorectal primaire et/ou de métastases hépatiques permettra des analyses moléculaires, cellulaires et transcriptomiques visant à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

Dans ce contexte, nous visons à étudier le rôle de la méthyltransférase SMYD3 dans les mécanismes d'adaptation au stress métabolique et oxydatif dans le cancer colorectal et ses métastases hépatiques dérivées. En effet, SMYD3 a récemment émergé comme un facteur oncogénique significatif, surexprimé dans plusieurs types de tumeurs. Nos études récentes ont révélé sa contribution à la résistance aux médicaments en réponse au stress génotoxique. Le ciblage de SMYD3, en combinaison avec des thérapies standard ou ciblées, a montré des résultats prometteurs pour surmonter la résistance aux médicaments dans divers types de cancers, y compris le carcinome colorectal, soutenant l'intégration de l'inhibition de SMYD3 dans les schémas de traitement du cancer.

De plus, nous avons identifié plusieurs partenaires d'interaction de SMYD3 impliqués dans des processus moléculaires liés aux caractéristiques du cancer. Parmi ceux-ci figurent AMPK et mTOR : AMPK agit comme le principal gardien métabolique de la cellule, réorientant les flux énergétiques pour maintenir la survie sous stress, tandis que mTOR régule la croissance anabolique en réponse à la disponibilité des nutriments. Dans ce contexte, SMYD3 émerge comme un facteur clé médiant des processus englobés au sein de deux grands clusters fonctionnels - l'un impliqué dans la réparation des dommages à l'ADN et l'autre dans le maintien de la signalisation oncogénique.

Nos investigations sur l'implication de SMYD3 dans la progression du cancer ont progressé grâce à une caractérisation moléculaire et fonctionnelle approfondie de son rôle dans la biologie des cellules souches cancéreuses, car cette population est responsable de la chimiorésistance, de la récidive et des métastases dans le carcinome colorectal. Nous avons démontré que l'inhibition de SMYD3 ou son ablation génétique stable affecte le potentiel clonogénique et d'autorenouvellement des cellules souches cancéreuses et des organoïdes dérivés de patients en altérant leur signature moléculaire. De plus, nous avons découvert que l'ablation stable et l'inhibition pharmacologique réduisent considérablement le potentiel métastatique des cellules souches cancéreuses, identifiant SMYD3 comme une cible thérapeutique prometteuse agissant directement sur l'oncogène c-MYC, avec des implications potentielles pour contrer la prolifération des cellules souches cancéreuses et la dissémination métastatique.

Sur la base de ce nouveau rôle de SMYD3 dans les cellules souches cancéreuses et la dissémination métastatique, ce projet vise à définir sa contribution aux processus de reprogrammation qui permettent aux cellules métastatiques de s'adapter au microenvironnement hépatique dans des conditions nouvelles et stressantes. Par conséquent, en délimitant les voies dépendantes de SMYD3 qui favorisent la survie des cellules souches cancéreuses dans les métastases hépatiques, nous visons à exploiter leurs vulnérabilités pharmacologiques pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques intégrant des inhibiteurs de SMYD3 avec des composés cliniquement disponibles ou expérimentaux ciblant le métabolisme tumoral et l'adaptation au stress oxydatif.