A SMYD3 által vezérelt anyagcsere-átalakulás vastagbél-eredetű májáttétekben (AIRC_ IG 34634)

A vastagbélrák a világon a rák okozta halálozás egyik vezető oka. A betegek jelentős hányada távoli áttéteket fejleszt ki a betegség lefolyása során. A májáttétek a vastagbélrákban szenvedő betegek halálának egyik fő oka. Annak ellenére, hogy a vastagbélrák genetikai jellemzése jelentős fejlődésen ment keresztül, a tumorsejteknek a máj mikroökológiájához való alkalmazkodását és az áttétek kialakulását lehetővé tevő biológiai mechanizmusok még mindig csak részben ismertek. Különösen egyre több bizonyíték utal arra, hogy a rák őssejthez hasonló tulajdonságokkal rendelkező tumorsejtek alpopulációi kulcsszerepet játszanak a tumorprogresszióban, a kezelési rezisztenciában és a metastatizálásban.

A betegektől közvetlenül származó tumor szövetek vizsgálata alapvető eszköz a metastatikus progresszió mögött álló molekuláris mechanizmusok megértéséhez és klinikailag releváns kísérleti modellek, például primer sejttenyésztések, szferoidok és tumor organoidok fejlesztéséhez.

A primer vastagbélrák és/vagy májáttétek sebészi eltávolításán áteső betegektől származó minták gyűjtése lehetővé teszi molekuláris, sejt- és transzkriptomikai elemzéseket, amelyek célja új potenciális terápiás célpontok azonosítása.

Ebben a kontextusban célunk a SMYD3 metiltranszferáz szerepének vizsgálata a vastagbélrák és az abból származó májáttétek metabolikus és oxidatív stressz adaptációs mechanizmusaiban. Valóban, a SMYD3 közelmúltban jelentős onkogén hajtóerőként jelent meg, amely számos tumortípusban túlfejeződik. Legutóbbi tanulmányaink felfedték hozzájárulását a gyógyszerrezisztenciához a genotoxikus stresszre adott válaszban. A SMYD3 célzása, standard vagy célzott terápiákkal kombinálva, ígéretesnek bizonyult a gyógyszerrezisztencia leküzdésében különféle rákfajtákban, beleértve a vastagbélrákot is, ami támogatja a SMYD3 gátlás integrálását a rákkezelési protokollokba.

Továbbá számos SMYD3-interakciós partnert azonosítottunk, amelyek a rák jellemzőivel kapcsolatos molekuláris folyamatokban játszanak szerepet. Ezek között szerepel az AMPK és az mTOR: az AMPK a sejt fő metabolikus őreként működik, átirányítva az energiaáramlást a túlélés fenntartásához stressz alatt, míg az mTOR az anabolikus növekedést szabályozza a tápanyag elérhetőségére válaszul. Ebben a kontextusban a SMYD3 kulcstényezőként jelenik meg, amely két fő funkcionális klaszterben – az egyik a DNS károsodás javításában, a másik az onkogén jelátvitel fenntartásában – szereplő folyamatokat közvetíti.

A SMYD3 rákprogresszióban való érintettségére vonatkozó vizsgálataink jelentős előrelépést hoztak a szerepének kiterjedt molekuláris és funkcionális jellemzésével a rák őssejtek biológiájában, mivel ez a populáció felelős a vastagbélrák kemorezisztenciájáért, recidívájáért és áttétképződéséért. Kimutattuk, hogy a SMYD3 gátlása vagy stabil genetikai ablációja befolyásolja a rák őssejtek és betegből származó organoidok klonogén és önújító potenciálját molekuláris aláírásuk megváltoztatásával. Továbbá felfedeztük, hogy mind a stabil abláció, mind a farmakológiai gátlás drasztikusan csökkenti a rák őssejtek metastatikus potenciálját, ezzel a SMYD3-t ígéretes terápiás célpontként azonosítva, amely közvetlenül az onkogén c-MYC-re hat, és potenciálisan ellensúlyozhatja a rák őssejtek proliferációját és metastatizálását.

A SMYD3 rák őssejtekben és metastatikus terjedésben betöltött új szerepe alapján ez a projekt célja annak meghatározása, hogy miként járul hozzá azokhoz a reprogramozási folyamatokhoz, amelyek lehetővé teszik a metastatikus sejtek számára, hogy új és stresszes körülmények között alkalmazkodjanak a máj mikroökológiájához. Ezért a SMYD3-függő útvonalak feltárásával, amelyek elősegítik a rák őssejtek túlélését májáttétekben, célunk azok farmakológiai sebezhetőségeinek kiaknázása új terápiás stratégiák fejlesztéséhez, amelyek a SMYD3 gátlókat integrálják klinikailag elérhető vagy kísérleti vegyületekkel, amelyek a tumor metabolizmusát és oxidatív stressz adaptációját célozzák.