Przebudowa metaboliczna napędzana przez SMYD3 w przerzutach raka jelita grubego do wątroby (AIRC_ IG 34634)

Rak jelita grubego jest jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z nowotworami na całym świecie. Znaczna część pacjentów rozwija odległe przerzuty w trakcie trwania choroby. Przerzuty do wątroby są jednymi z głównych przyczyn śmierci u pacjentów z rakiem jelita grubego. Pomimo postępów w charakterystyce genetycznej raka jelita grubego, biologiczne mechanizmy umożliwiające komórkom nowotworowym adaptację do mikrośrodowiska wątroby i tworzenie przerzutów pozostają tylko częściowo poznane. W szczególności, rosnąca liczba dowodów sugeruje, że subpopulacje komórek nowotworowych o właściwościach podobnych do komórek macierzystych nowotworu odgrywają kluczową rolę w progresji guza, oporności na leczenie i rozprzestrzenianiu przerzutów.

Badanie tkanek nowotworowych bezpośrednio pochodzących od pacjentów jest podstawowym narzędziem do zrozumienia molekularnych mechanizmów leżących u podstaw progresji przerzutów oraz do opracowania klinicznie istotnych modeli eksperymentalnych, takich jak pierwotne hodowle komórkowe, sferoidy i organoidy nowotworowe.

Pobieranie próbek guza od pacjentów poddawanych chirurgicznej resekcji pierwotnego raka jelita grubego i/lub przerzutów wątrobowych umożliwi analizy molekularne, komórkowe i transkryptomiczne mające na celu identyfikację nowych potencjalnych celów terapeutycznych.

W tym kontekście naszym celem jest zbadanie roli metylotransferazy SMYD3 w mechanizmach adaptacji metabolicznej i stresu oksydacyjnego w raku jelita grubego i jego pochodnych przerzutach do wątroby. Rzeczywiście, SMYD3 niedawno wyłoniła się jako istotny czynnik onkogenny, nadmiernie eksprymowany w kilku typach nowotworów. Nasze ostatnie badania ujawniły jej wkład w oporność na leki w odpowiedzi na stres genotoksyczny. Targetowanie SMYD3, w połączeniu ze standardowymi lub celowanymi terapiami, wykazało obiecujące efekty w przełamywaniu oporności na leki w różnych typach nowotworów, w tym raku jelita grubego, wspierając integrację inhibicji SMYD3 w schematach leczenia raka.

Co więcej, zidentyfikowaliśmy kilka partnerów interakcyjnych SMYD3 zaangażowanych w procesy molekularne związane z cechami charakterystycznymi nowotworu. Wśród nich są AMPK i mTOR: AMPK działa jako główny strażnik metaboliczny komórki, przekierowując przepływy energii, aby podtrzymać przeżycie w warunkach stresu, podczas gdy mTOR reguluje anaboliczny wzrost w odpowiedzi na dostępność składników odżywczych. W tym kontekście SMYD3 wyłania się jako kluczowy czynnik pośredniczący w procesach mieszczących się w dwóch głównych klastrach funkcjonalnych – jednym zaangażowanym w naprawę uszkodzeń DNA, a drugim w podtrzymywanie sygnalizacji onkogennej.

Nasze badania dotyczące zaangażowania SMYD3 w progresję nowotworu posunęły się naprzód dzięki obszernej charakterystyce molekularnej i funkcjonalnej jej roli w biologii komórek macierzystych nowotworu, ponieważ ta populacja jest odpowiedzialna za chemiooporność, nawroty i przerzuty w raku jelita grubego. Wykazaliśmy, że inhibicja SMYD3 lub stabilna ablacja genetyczna wpływa na potencjał klonogenny i samoodnawialny komórek macierzystych nowotworu oraz organoidów pochodzących od pacjentów, zmieniając ich sygnaturę molekularną. Ponadto odkryliśmy, że zarówno stabilna ablacja, jak i farmakologiczna inhibicja drastycznie redukują potencjał przerzutowy komórek macierzystych nowotworu, identyfikując SMYD3 jako obiecujący cel terapeutyczny działający bezpośrednio na onkogen c-MYC, z potencjalnymi implikacjami dla przeciwdziałania proliferacji komórek macierzystych nowotworu i rozprzestrzeniania przerzutów.

W oparciu o tę nową rolę SMYD3 w komórkach macierzystych nowotworu i rozprzestrzenianiu przerzutów, ten projekt ma na celu określenie jej wkładu w procesy reprogramowania, które umożliwiają komórkom przerzutowym adaptację do mikrośrodowiska wątroby w nowych i stresujących warunkach. Dlatego, poprzez zarysowanie szlaków zależnych od SMYD3, które promują przeżycie komórek macierzystych nowotworu w przerzutach do wątroby, zamierzamy wykorzystać ich farmakologiczne słabości do opracowania nowych strategii terapeutycznych integrujących inhibitory SMYD3 z klinicznie dostępnymi lub eksperymentalnymi związkami ukierunkowanymi na metabolizm nowotworu i adaptację do stresu oksydacyjnego.