PROSECCO: 外科的に切除可能な黒色腫患者における併用セミプリマブ、フィアンリマブ、イピリムマブを評価する第2相、単一腕、術前補助療法研究

対象基準：

1. インフォームド・コンセント提供日に少なくとも18歳であること

2. 全患者はATJCC第8版に基づき、臨床的に検出可能かつ完全に外科的に切除可能と判断される、組織学的に確認された皮膚悪性黒色腫（末端黒子型黒色腫を含む）のステージIII（IIIB、IIIC、IIID）またはステージIV（M1a、M1b、M1c）のいずれかでなければならない

   1. ステージIIIAおよびステージIV M1dの患者は除外される
   2. 粘膜悪性黒色腫の患者は許可されるが、全研究対象者の10％を上限とする
   3. 原発不明の悪性黒色腫の患者は、完全な外科的切除が計画されている場合に許可される
   4. 切除可能な経路転移（最大3病変）は、リンパ節転移の有無にかかわらず適格である
3. 臨床的に検出可能とは、固形腫瘍の奏効評価基準に従って臨床的に明らかかつ測定可能な疾患と定義される。切除可能なリンパ節転移は最小短径1.5cm、その他の転移は最小サイズ1cmであること。
4. 東部共同腫瘍学グループ（ECOG）PS 0-1

5. 以下により決定される十分な骨髄機能：

   1. 好中球絶対数 ≥ 1.5 x 109
   2. ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL
   3. 血小板数 ≥ 75,000/mm3

6. 以下により決定される十分な肝機能：

   1. AST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）/ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ） ≤ 正常上限（ULN）の3倍
   2. アルカリホスファターゼ ≤ ULNの2.5倍
   3. 血清ビリルビン ≤ ULNの1.5倍（臨床的に確認されたギルバート症候群の患者を除く）
7. クレアチニンクリアランス ≥ 30 ml/分（コクロフト・ゴールト式使用）により決定される十分な腎機能

8. 妊娠可能女性（WOCBP）*は、スクリーニング時に血清（β-hCG）陰性でなければならない。

   1. WOCBPパートナーを持つ男性研究参加者は、研究期間中および最終研究治療投与後6ヶ月まで、避妊手術を受けていない場合または性的禁欲を実践していない場合はコンドームの使用が求められる。
   2. 避妊手術を受けたパートナーまたは避妊手術を受けた研究参加者は、手術の成功に関する医学的評価を受けていること。
   3. 周期法（カレンダー法、症状温熱法、排卵後法）、膣外射精、殺精子剤のみ、および授乳期無月経法は受容可能な避妊法ではない。女性用コンドームと男性用コンドームは併用すべきではない。

9. 妊娠可能女性（WOCBP）*は、初回投与/初回治療開始前、研究期間中、および最終投与後少なくとも6ヶ月間、高効率避妊法を実施することに同意しなければならない。高効率避妊法には以下が含まれる：

   1. 排卵抑制に関連する、併用（エストロゲンおよびプロゲスチン含有）ホルモン避妊法（経口、膣内、経皮）またはプロゲスチンのみのホルモン避妊法（経口、注射、埋込）の安定した使用（スクリーニングの2周期以上前に開始されたもの）；
   2. 子宮内避妊器具；子宮内ホルモン放出システム；
   3. 両側卵管閉塞/結紮；
   4. 避妊手術を受けたパートナー（男性の避妊手術を受けたパートナーがWOCBP研究参加者の唯一の性的パートナーであり、かつ避妊手術を受けたパートナーが手術の成功に関する医学的評価を受けている場合）；および/または

   5. 性的禁欲†、‡。

      • WOCBPには妊娠検査と避妊が求められる。

      • 閉経後または永久的に不妊の女性には妊娠検査と避妊は求められない。

        • 性的禁欲は、研究薬に関連するリスク期間全体を通じて異性間性交渉を控えると定義される場合にのみ、高効率避妊法とみなされる。性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間および対象者の好ましい通常の生活様式に関連して評価される必要がある。

          • 周期法（カレンダー法、症状温熱法、排卵後法）、膣外射精、殺精子剤のみ、および授乳期無月経法は受容可能な避妊法ではない。女性用コンドームと男性用コンドームは併用すべきではない。
10. WOCBPは、研究全体および最終治療後6ヶ月まで、生殖補助医療目的での卵子提供に同意してはならない
11. 全ての男性は、試験期間中および最終治療投与後6ヶ月間、精子提供に同意してはならない
12. 診察訪問および研究関連手順に従う意思と能力があること

13. 研究患者または法的に受容可能な代理人による署名済みインフォームド・コンセントを提供すること

    除外基準：

14. 原発性眼内悪性黒色腫
15. 進行中または最近（2年以内）の活動性自己免疫疾患で、免疫抑制剤による全身治療を必要としたもの。以下は非除外とする：白斑、治癒した小児期喘息、ホルモン補充のみを必要とする残留甲状腺機能低下症、および全身治療を必要としない乾癬。
16. 患者は、悪性黒色腫に対する事前の全身的抗がん治療を受けていないこと。悪性黒色腫に対する事前の放射線療法は、標的病変に照射されていない場合、または標的病変に照射された場合でも同一病変に疾患進行の病理学的証拠がある場合に許可される。

17. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染の制御されていない感染；または慢性感染に関連する、または慢性感染をもたらす免疫不全の診断。

    注記：

    1. 既知のHIV感染で制御された感染（検出不能なウイルス量およびCD4数350以上、自然経過または安定した抗ウイルス療法による）の患者は許可される。制御されたHIV感染の患者については、現地基準に従いモニタリングが行われる。
    2. 既知のB型肝炎（HBsAg陽性）で制御された感染（血清B型肝炎ウイルスDNA PCRが検出限界以下であり、かつB型肝炎に対する抗ウイルス療法を受けている）の患者は許可される。制御された感染の患者は、現地基準に従いHBV DNAの定期的なモニタリングを受け、研究薬最終投与後少なくとも6ヶ月間抗ウイルス療法を継続しなければならない。
    3. 既知のC型肝炎ウイルス抗体陽性（HCV Ab陽性）で制御された感染（PCRによるHCV RNAが検出不能、自然経過または以前の抗HCV療法の成功による）の患者は許可される。
    4. HIVまたは肝炎の患者は、試験参加開始前および参加期間中定期的に、この疾患を管理する資格のある専門家（例：感染症専門医または肝臓専門医）による評価を受けなければならない。
18. 現在進行中または過去2年以内に積極的治療を必要とする併存悪性腫瘍（転移または死亡のリスクが無視できるがんを除く：適切に治療された子宮頸部上皮内癌、基底細胞または扁平上皮細胞皮膚癌、限局性早期前立腺癌、または乳房の非浸潤性乳管癌）。
19. 研究薬初回投与14日以内の免疫抑制量のコルチコステロイド（プレドニゾン10mg以上または同等量）の使用。吸入または局所ステロイドは、活動性自己免疫疾患の治療でない場合に許可される。
20. 妊娠中または授乳中の女性

21. 研究薬計画開始30日以内に生ワクチンを受けたこと。

    a. 複製能を有する生ワクチンまたは弱毒生ワクチン。患者が研究薬開始前にCOVID-19ワクチンを受けることを意図する場合、研究参加はCOVID-19ワクチン接種後少なくとも1週間遅らせるべきである。治療期間中は、患者が研究薬の定常投与を受け忍容しているまでCOVID-19ワクチン接種を遅らせることが推奨される。ワクチン接種は研究薬投与の48時間前後以内であってはならない。

22. 心筋炎の既往歴を有する参加者

23. ベースライン時点でトロポニンT（TnT）またはトロポニンI（TnI） > 施設ULNの2倍。

    a. TnTまたはTnIレベルが > 1 〜 2倍ULNの患者は、24時間以内の再検査レベルが ≤ 1倍ULNの場合に許可される。TnTまたはTnIレベルが24時間以内に > 1 〜 2倍ULNの場合、対象者は心臓評価を受け、患者の最善の利益に基づく医学的判断により、研究者による治療の検討対象となりうる。

24. 試験薬初回投与2週間前以内に全身的抗菌薬治療を必要とする重大な（NCI-CTCAEグレード ≥2）局所または全身感染（例：蜂窩織炎、肺炎、敗血症）の既往歴または現在の証拠
25. 治療を必要とする活動性感染症
26. 有効成分またはいずれかの添加物に対する既知の過敏症
27. 適切な追跡調査およびプロトコル遵守を妨げる重篤な併存疾患またはその他の状態（例：心理的、家族的、社会的、または地理的状況）の存在
28. 事前の同種幹細胞移植または固形臓器移植
29. 研究者の判断により、患者の最善の利益に反する研究参加となるいかなる医学的状態