PROSECCO: Eine Phase-2-, Einarm-, neoadjuvante Studie zur Bewertung der Kombination von Cemiplimab, Fianlimab und Ipilimumab bei Patienten mit chirurgisch resektablem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Mindestens 18 Jahre alt am Datum der Einwilligungserklärung

2. Alle Patienten müssen entweder Stadium III (Stadium IIIB, IIIC, IIID) oder Stadium IV (M1a, M1b, M1c) gemäß ATJCC 8. Auflage haben und histologisch bestätigtes kutanes Melanom (einschließlich akrales Melanom) aufweisen, das klinisch nachweisbar und chirurgisch vollständig resektabel ist

   1. Patienten mit Stadium IIIA und Stadium IV M1d sind ausgeschlossen
   2. Patienten mit Schleimhautmelanom sind erlaubt, jedoch auf maximal 10 % der gesamten Studienpopulation begrenzt
   3. Patienten mit Melanom unbekannten Primärtumors sind erlaubt, sofern eine vollständige chirurgische Resektion geplant ist
   4. Resektable In-transit-Metastasen (bis zu 3 Läsionen) mit oder ohne Lymphknotenbefall sind berechtigt
3. Klinisch nachweisbar ist definiert als Erkrankung, die klinisch erkennbar und messbar gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ist. Resektable Lymphknotenmetastasen sollten einen minimalen Kurzachs-Durchmesser von 1,5 cm aufweisen, während die Mindestgröße für andere Metastasen 1 cm betragen sollte.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-1

5. Ausreichende Knochenmarkfunktion bestimmt durch:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL
   3. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm³

6. Ausreichende Leberfunktion bestimmt durch:

   1. AST (Aspartat-Aminotransferase)/ALT (Alanin-Aminotransferase) ≤ 3-fache obere Normgrenze (ULN)
   2. Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN
   3. Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN, außer bei Patienten mit klinisch dokumentiertem Gilbert-Syndrom
7. Ausreichende Nierenfunktion bestimmt durch Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung

8. Frauen mit Kinderwunschpotenzial (WOCBP)* müssen ein negatives Serum (Beta-hCG) beim Screening haben.

   1. Männliche Studienteilnehmer mit WOCBP-Partnerinnen müssen während der Studie und bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Kondome verwenden, es sei denn, sie sind vasektomiert oder praktizieren sexuelle Abstinenz.
   2. Vasektomierter Partner oder vasektomierter Studienteilnehmer muss eine medizinische Bestätigung des chirurgischen Erfolgs erhalten haben.
   3. Periodische Abstinenz (Kalender-, symptothermale-, Postovulationsmethoden), Coitus interruptus, nur Spermizide und LAM sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Weibliches Kondom und männliches Kondom sollten nicht zusammen verwendet werden.

9. Frauen mit Kinderwunschpotenzial (WOCBP)* müssen bereit sein, hochwirksame Verhütung vor der ersten Dosis/Behandlungsbeginn, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis zu praktizieren. Hochwirksame Verhütungsmaßnahmen umfassen:

   1. stabile Anwendung kombinierter (Östrogen- und Gestagen-haltiger) hormoneller Kontrazeptiva (oral, intravaginal, transdermal) oder rein gestagenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva (oral, injizierbar, implantierbar) mit Ovulationshemmung, die 2 oder mehr Menstruationszyklen vor dem Screening begonnen wurde;
   2. Intrauterinpessar; intrauterine hormonfreisetzende Systeme;
   3. bilaterale Tubenokklusion/-ligatur;
   4. vasektomierter Partner (vorausgesetzt, der männliche vasektomierte Partner ist der einzige Sexualpartner der WOCBP-Studienteilnehmerin und der vasektomierte Partner hat eine medizinische Bestätigung des chirurgischen Erfolgs für den Eingriff erhalten); und/oder

   5. sexuelle Abstinenz†, ‡.

      • Schwangerschaftstests und Verhütung sind für WOCBP erforderlich.

      • Schwangerschaftstests und Verhütung sind für Frauen, die postmenopausal oder permanent steril sind, nicht erforderlich.

        • Sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während der gesamten Risikoperiode im Zusammenhang mit den Studienmedikamenten definiert ist. Die Zuverlässigkeit sexueller Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden bewertet werden.

          • Periodische Abstinenz (Kalender-, symptothermale-, Postovulationsmethoden), Coitus interruptus, nur Spermizide und LAM sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Weibliches Kondom und männliches Kondom sollten nicht zusammen verwendet werden.
10. WOCBP dürfen nicht zustimmen, während der gesamten Studie und bis 6 Monate nach der letzten Behandlung Eizellen für Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden
11. Alle Männer müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Therapiedosis kein Sperma zu spenden
12. Bereit und in der Lage, klinische Besuche und studienbezogene Verfahren einzuhalten

13. Unterzeichnete Einwilligungserklärung durch den Studienpatienten oder gesetzlich vertretungsberechtigten Vertreter

    Ausschlusskriterien:

14. Primäres uveales Melanom
15. Laufende oder kürzliche (innerhalb von 2 Jahren) aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung mit immunsuppressiven Mitteln erforderte. Folgendes ist nicht ausschließend: Vitiligo, in der Kindheit aufgetretenes Asthma, das abgeklungen ist, residuale Hypothyreose, die nur Hormonersatz erfordert, und Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.
16. Patienten dürfen keine vorherige systemische Antikrebstherapie für Melanom erhalten haben. Vorherige Strahlentherapie für Melanom ist erlaubt, wenn sie nicht auf eine Ziel-Läsion gegeben wurde oder wenn sie auf eine Ziel-Läsion gegeben wurde, pathologische Hinweise auf Krankheitsprogression in derselben Läsion vorliegen.

17. Unkontrollierte Infektion mit humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV); oder Diagnose einer Immunschwäche, die mit chronischer Infektion zusammenhängt oder zu dieser führt.

    Anmerkungen:

    1. Patienten mit bekannter HIV-Infektion, die kontrolliert ist (unauffällige Viruslast und CD4-Zahl über 350, entweder spontan oder unter stabiler antiviraler Therapie), sind erlaubt. Für Patienten mit kontrollierter HIV-Infektion erfolgt die Überwachung nach lokalen Standards.
    2. Patienten mit bekannter Hepatitis B (HepBsAg+), die kontrolliert ist (serum-Hepatitis-B-Virus-DNA-PCR unter der Nachweisgrenze UND antivirale Therapie für Hepatitis B erhaltend), sind erlaubt. Patienten mit kontrollierten Infektionen müssen regelmäßige Überwachung der HBV-DNA nach lokalen Standards durchführen und müssen mindestens 6 Monate über die letzte Dosis des Prüfpräparats hinaus antivirale Therapie fortsetzen.
    3. Patienten, die bekannt hepatitis-C-virus-antikörperpositiv (HCV Ab+) sind und eine kontrollierte Infektion haben (unauffällige HCV-RNA durch PCR, entweder spontan oder infolge einer erfolgreichen vorherigen anti-HCV-Therapie), sind erlaubt.
    4. Patienten mit HIV oder Hepatitis müssen vor Beginn und regelmäßig während ihrer Teilnahme an der Studie von einem qualifizierten Facharzt (z.B. Infektiologe oder Hepatologe), der diese Erkrankung behandelt, beurteilt werden.
18. Gleichzeitige Malignität, die derzeit fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erforderte, außer Krebsarten mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Sterberisiko (angemessen behandelte Carcinoma in situ der Zervix, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisiertes frühes Prostatakarzinom oder duktales Carcinoma in situ der Brust).
19. Verwendung immunsuppressiver Kortikosteroiddosen (≥ 10 mg Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, sofern sie nicht zur Behandlung einer aktiven Autoimmunerkrankung eingesetzt werden.
20. Schwangere oder stillende Frauen.

21. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studienmedikation.

    a. Lebend- oder Lebendattenuierter Impfstoff mit Replikationspotenzial. Wenn ein Patient beabsichtigt, einen COVID-19-Impfstoff vor Beginn des Studienmedikaments zu erhalten, sollte die Studienteilnahme mindestens 1 Woche nach jeder COVID-19-Impfung verzögert werden. Während der Behandlungsperiode wird empfohlen, die COVID-19-Impfung zu verzögern, bis Patienten eine stabile Dosis des Studienmedikaments erhalten und tolerieren. Eine Impfdosis sollte nicht weniger als 48 Stunden vor oder nach der Verabreichung des Studienmedikaments erfolgen.

22. Teilnehmer mit Myokarditis in der Vorgeschichte.

23. Troponin T (TnT) oder Troponin I (TnI) > 2-fache institutionelle ULN bei Baseline.

    a. Patienten mit TnT- oder TnI-Spiegeln zwischen > 1 bis 2-facher ULN sind erlaubt, wenn Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden ≤ 1-facher ULN sind. Wenn TnT- oder TnI-Spiegel innerhalb von 24 Stunden > 1 bis 2-facher ULN sind, kann der Proband eine kardiale Untersuchung durchführen lassen und vom Prüfarzt basierend auf der medizinischen Einschätzung im besten Interesse des Patienten für die Behandlung in Betracht gezogen werden.

24. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf signifikante (NCI-CTCAE Grad ≥2) lokale oder systemische Infektion (z.B. Zellulitis, Pneumonie, Sepsis), die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Prüfmedikation eine systemische Antibiotikabehandlung erforderte.
25. Aktive Infektion, die eine Therapie erfordert.
26. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe.
27. Vorliegen einer schwerwiegenden Begleiterkrankung oder eines anderen Zustands (z.B. psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Umstände), der eine angemessene Nachbeobachtung und Protokollcompliance nicht ermöglicht.
28. Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
29. Jeglicher medizinischer Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Studienteilnahme nicht im besten Interesse des Patienten wäre.