PROSECCO: Фаза 2, однорукавное, неоадъювантное исследование по оценке комбинации Цемиплимаба, Фианлимаба и Ипилимумаба у пациентов с хирургически резектабельной меланомой

Критерии включения:

1. Возраст не менее 18 лет на момент подписания информированного согласия

2. Все пациенты должны иметь стадию III (стадии IIIB, IIIC, IIID) или стадию IV (M1a, M1b, M1c) согласно 8-му изданию ATJCC и гистологически подтвержденную кожную меланому (включая акральную меланому), которая клинически определяется и считается полностью хирургически резектабельной

   1. Пациенты со стадией IIIA и стадией IV M1d исключаются
   2. Пациенты с слизистой меланомой допускаются, но их количество ограничено 10% от общей популяции исследования
   3. Пациенты с меланомой неизвестного первичного очага допускаются при условии, что запланирована полная хирургическая резекция
   4. Резектабельные транзитные метастазы (до 3 поражений) с вовлечением лимфоузлов или без него соответствуют критериям
3. Клинически определяемое заболевание определяется как заболевание, клинически очевидное и измеримое согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). Резектабельные метастазы в лимфоузлах должны иметь минимальный короткий диаметр 1,5 см, тогда как минимальный размер для других метастазов должен составлять 1 см.
4. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1

5. Адекватная функция костного мозга, определяемая по:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л
   2. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
   3. Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм³

6. Адекватная функция печени, определяемая по:

   1. АСТ (аспартатаминотрансфераза)/АЛТ (аланинаминотрансфераза) ≤ 3 × верхней границы нормы (ВГН)
   2. Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН
   3. Сывороточный билирубин ≤ 1,5 × ВГН, за исключением пациентов с клинически документированным синдромом Жильбера
7. Адекватная функция почек, определяемая по клиренсу креатинина ≥ 30 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта

8. Женщины детородного потенциала (ЖДП)* должны иметь отрицательный результат анализа сыворотки на бета-ХГЧ при скрининге.

   1. Мужчины-участники исследования с партнершами ЖДП обязаны использовать презервативы во время исследования и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения, если они не вазэктомированы или не практикуют половое воздержание.
   2. Вазэктомированный партнер или вазэктомированный участник исследования должен иметь медицинское подтверждение успешности операции.
   3. Периодическое воздержание (календарный, симптотермальный, постовуляционный методы), прерванный половой акт, только спермициды и метод лактационной аменореи (МЛА) не являются приемлемыми методами контрацепции. Женский и мужской презервативы не должны использоваться вместе.

9. Женщины детородного потенциала (ЖДП)* должны быть готовы практиковать высокоэффективную контрацепцию до первой дозы/начала первого лечения, во время исследования и не менее 6 месяцев после последней дозы. Высокоэффективные методы контрацепции включают:

   1. стабильное использование комбинированной (содержащей эстроген и прогестаген) гормональной контрацепции (оральной, интравагинальной, трансдермальной) или прогестагеновой гормональной контрацепции (оральной, инъекционной, имплантируемой), связанной с подавлением овуляции, начатой за 2 или более менструальных цикла до скрининга;
   2. внутриматочную спираль; внутриматочную гормональную систему;
   3. двустороннюю окклюзию/перевязку маточных труб;
   4. вазэктомированного партнера (при условии, что вазэктомированный мужчина является единственным половым партнером участницы исследования ЖДП и что вазэктомированный партнер получил медицинское подтверждение успешности операции); и/или

   5. половое воздержание^†, ^‡.

      • Для ЖДП требуются тестирование на беременность и контрацепция.

      • Тестирование на беременность и контрацепция не требуются для женщин в постменопаузе или с постоянной стерильностью.

        • Половое воздержание считается высокоэффективным методом только если определяется как воздержание от гетеросексуальных половых контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемыми препаратами. Надежность полового воздержания должна оцениваться с учетом продолжительности клинического испытания и предпочтительного и обычного образа жизни субъекта.

          • Периодическое воздержание (календарный, симптотермальный, постовуляционный методы), прерванный половой акт, только спермициды и метод лактационной аменореи (МЛА) не являются приемлемыми методами контрацепции. Женский и мужской презервативы не должны использоваться вместе.
10. ЖДП не должны соглашаться на донорство яйцеклеток для целей вспомогательной репродукции в течение всего исследования и до 6 месяцев после последнего лечения
11. Все мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время испытания и в течение 6 месяцев после получения последней дозы терапии
12. Готовность и способность соблюдать посещения клиники и процедуры, связанные с исследованием

13. Предоставление информированного согласия, подписанного пациентом исследования или законным представителем

    Критерии исключения:

14. Первичная увеальная меланома
15. Текущее или недавнее (в течение 2 лет) активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения иммуносупрессивными препаратами. Не являются исключающими: витилиго, детская астма, которая разрешилась, резидуальный гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии, и псориаз, не требующий системного лечения.
16. Пациенты не должны получать какую-либо предшествующую системную противоопухолевую терапию по поводу меланомы. Предшествующая лучевая терапия по поводу меланомы допускается, если она не проводилась на целевое поражение, или если проводилась на целевое поражение, имеется патологическое свидетельство прогрессирования заболевания в том же поражении.

17. Неконтролируемая инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV); или диагноз иммунодефицита, связанного с хронической инфекцией или приводящего к ней.

    Примечания:

    1. Разрешаются пациенты с известным ВИЧ, у которых инфекция контролируется (неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 выше 350 либо спонтанно, либо на стабильной антиретровирусной терапии). Для пациентов с контролируемой ВИЧ-инфекцией мониторинг будет проводиться в соответствии с местными стандартами.
    2. Разрешаются пациенты с известным гепатитом B (HepBsAg+), у которых инфекция контролируется (ПЦР ДНК вируса гепатита B в сыворотке ниже предела обнаружения И получающие противовирусную терапию по поводу гепатита B). Пациенты с контролируемыми инфекциями должны проходить периодический мониторинг ДНК HBV в соответствии с местными стандартами и должны оставаться на противовирусной терапии не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
    3. Разрешаются пациенты, у которых известны положительные антитела к вирусу гепатита C (HCV Ab+), и у которых инфекция контролируется (неопределяемая РНК HCV методом ПЦР либо спонтанно, либо в ответ на успешный предыдущий курс противовирусной терапии против HCV).
    4. Пациенты с ВИЧ или гепатитом должны быть осмотрены квалифицированным специалистом (например, инфекционистом или гепатологом), ведущим это заболевание, до начала и регулярно в течение всего периода их участия в испытании.
18. Сопутствующее злокачественное новообразование, которое в настоящее время прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет, за исключением раков с незначительным риском метастазирования или смерти (адекватно леченный рак in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный ранний рак предстательной железы или протоковый рак in situ молочной железы).
19. Применение иммуносупрессивной дозы кортикостероидов (≥ 10 мг преднизолона или эквивалента) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Ингаляционные или топические стероиды разрешаются при условии, что они не используются для лечения активного аутоиммунного расстройства.
20. Беременные или кормящие женщины.

21. Получение живой вакцины в течение 30 дней до запланированного начала приема исследуемого препарата.

    a. Живая или живая аттенуированная вакцинация с репликационным потенциалом. Если пациент планирует получить вакцину против COVID-19 до начала приема исследуемого препарата, участие в исследовании следует отложить как минимум на 1 неделю после любой вакцинации против COVID-19. В период лечения рекомендуется отложить вакцинацию против COVID-19 до тех пор, пока пациенты получают и переносят стабильную дозу исследуемого препарата. Доза вакцины не должна вводиться менее чем за 48 часов до или после введения исследуемого препарата.

22. Участники с историей миокардита.

23. Тропонин T (TnT) или тропонин I (TnI) > 2 × институциональной ВГН на исходном уровне.

    a. Пациенты с уровнями TnT или TnI между > 1 и 2 × ВГН допускаются, если повторные уровни в течение 24 часов составляют ≤ 1 × ВГН. Если уровни TnT или TnI составляют > 1–2 × ВГН в течение 24 часов, субъект может пройти кардиологическое обследование и быть рассмотрен для лечения исследователем на основе медицинского суждения в интересах пациента.

24. Анамнез или текущие признаки значительной (степень NCI-CTCAE ≥2) локальной или системной инфекции (например, целлюлит, пневмония, септицемия), требующей системной антибиотикотерапии в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
25. Активная инфекция, требующая терапии.
26. Известная гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ.
27. Наличие тяжелого сопутствующего заболевания или другого состояния (например, психологических, семейных, социологических или географических обстоятельств), которые не позволяют проводить адекватное наблюдение и соблюдение протокола.
28. Предшествующая трансплантация аллогенных стволовых клеток или трансплантация твердого органа.
29. Любое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, сделает участие в исследовании не в интересах пациента.