PROSECCO: Een fase 2, enkele arm, neoadjuvante studie die de combinatie Cemiplimab, Fianlimab en Ipilimumab evalueert bij patiënten met chirurgisch resectabel melanoom

Inclusiecriteria:

1. Minimaal 18 jaar oud op de datum van het geven van geïnformeerde toestemming

2. Alle patiënten moeten volgens de ATJCC 8e editie ofwel stadium III (stadium IIIB, IIIC, IIID) of stadium IV (M1a, M1b, M1c) zijn en een histologisch bevestigd cutaan melanoom (inclusief acraal melanoom) hebben dat klinisch detecteerbaar is en als volledig chirurgisch reseceerbaar wordt beschouwd

   1. Patiënten met stadium IIIA en stadium IV M1d ziekte zijn uitgesloten
   2. Patiënten met mucosaal melanoom zijn toegestaan, maar beperkt tot 10% van de totale studiepopulatie
   3. Patiënten met melanoom van onbekende primaire tumor zijn toegestaan, mits volledige chirurgische resectie gepland is
   4. Reseceerbare in-transit metastasen (maximaal 3 laesies) met of zonder lymfeklierbetrokkenheid zijn in aanmerking komend
3. Klinisch detecteerbaar wordt gedefinieerd als ziekte die klinisch duidelijk en meetbaar is volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. Reseceerbare lymfekliermetastasen moeten een minimale korte-as diameter van 1,5 cm hebben, terwijl de minimale grootte voor andere metastasen 1 cm moet zijn.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-1

5. Voldoende beenmergfunctie zoals bepaald door:

   1. Absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 10⁹
   2. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL
   3. Bloedplaatjestelling ≥ 75.000/mm³

6. Voldoende leverfunctie zoals bepaald door:

   1. AST (aspartaataminotransferase)/ALT (alanineaminotransferase) ≤ 3x bovengrens van normaal (ULN)
   2. Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
   3. Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN, behalve bij patiënten met klinisch gedocumenteerd Gilbert-syndroom
7. Voldoende nierfunctie zoals bepaald door creatineklaring ≥ 30 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking

8. Vrouwen met kinderwens* moeten een negatieve serumtest (beta-hCG) hebben bij screening.

   1. Mannelijke studiedeelnemers met vrouwelijke partners met kinderwens moeten condooms gebruiken tijdens de studie en tot 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling, tenzij ze gesteriliseerd zijn of seksuele onthouding beoefenen.
   2. Een gesteriliseerde partner of gesteriliseerde studiedeelnemer moet een medische beoordeling van het chirurgische succes hebben ondergaan.
   3. Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale, post-ovulatiemethoden), terugtrekking (coitus interruptus), alleen zaaddodende middelen en LAM zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden. Vrouwencondoom en mannencondoom mogen niet samen worden gebruikt.

9. Vrouwen met kinderwens* moeten bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vóór de initiële dosis/start van de eerste behandeling, tijdens de studie en gedurende minimaal 6 maanden na de laatste dosis. Zeer effectieve anticonceptiemaatregelen omvatten:

   1. stabiel gebruik van gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie (oraal, vaginaal, transdermaal) of alleen progestageenhormonale anticonceptie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar) geassocieerd met ovulatie-remming, gestart 2 of meer menstruatiecycli vóór screening;
   2. intra-uterien apparaat; intra-uterien hormoonafgevend systeem;
   3. bilaterale tubale occlusie/ligatie;
   4. gesteriliseerde partner (mits de mannelijke gesteriliseerde partner de enige seksuele partner is van de vrouwelijke studiedeelnemer met kinderwens en de gesteriliseerde partner een medische beoordeling van het chirurgische succes voor de ingreep heeft ondergaan); en/of

   5. seksuele onthouding†, ‡.

      • Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn vereist voor vrouwen met kinderwens.

      • Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn niet vereist voor vrouwen die postmenopauzaal of permanent steriel zijn.

        • Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als deze wordt gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de gehele risicoperiode geassocieerd met de studiegeneesmiddelen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon.

          • Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale, post-ovulatiemethoden), terugtrekking (coitus interruptus), alleen zaaddodende middelen en LAM zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden. Vrouwencondoom en mannencondoom mogen niet samen worden gebruikt.
10. Vrouwen met kinderwens mogen niet instemmen met het doneren van eicellen voor doeleinden van geassisteerde voortplanting gedurende de gehele studie en tot 6 maanden na de laatste behandeling
11. Alle mannen moeten instemmen met het niet doneren van sperma tijdens de studie en gedurende 6 maanden na ontvangst van de laatste therapiedosis
12. Bereid en in staat om kliniekbezoeken en studiegerelateerde procedures na te komen

13. Geef geïnformeerde toestemming ondertekend door de studiegeneesmiddel of wettelijk vertegenwoordiger

    Exclusiecriteria:

14. Primair uveaal melanoom
15. Lopende of recente (binnen 2 jaar) actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling met immunosuppressiva vereiste. De volgende zijn niet-uitsluitend: vitiligo, kinderasthma dat is opgelost, resterende hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, en psoriasis die geen systemische behandeling vereist.
16. Patiënten mogen geen eerdere systemische anti-kankertherapie voor melanoom hebben ontvangen. Eerdere radiotherapie voor melanoom is toegestaan als deze niet aan een doellaesie is gegeven, of als deze aan een doellaesie is gegeven, er pathologisch bewijs is van ziekteprogressie in dezelfde laesie.

17. Ongecontroleerde infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV); of diagnose van immunodeficiëntie die gerelateerd is aan of resulteert in chronische infectie.

    Opmerkingen:

    1. Patiënten met bekende HIV die een gecontroleerde infectie hebben (ondetecteerbare virale belasting en CD4-telling boven 350, spontaan of op een stabiel antiviraal regime) zijn toegestaan. Voor patiënten met gecontroleerde HIV-infectie wordt monitoring uitgevoerd volgens lokale normen.
    2. Patiënten met bekende hepatitis B (HepBsAg+) die een gecontroleerde infectie hebben (serum hepatitis B-virus DNA PCR die onder de detectiegrens ligt EN antivirale therapie voor hepatitis B ontvangen) zijn toegestaan. Patiënten met gecontroleerde infecties moeten periodieke monitoring van HBV-DNA ondergaan volgens lokale normen en moeten antivirale therapie blijven gebruiken gedurende minimaal 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksstudiegeneesmiddel.
    3. Patiënten die bekend zijn met hepatitis C-virus antilichaam positief (HCV Ab+) die een gecontroleerde infectie hebben (ondetecteerbaar HCV RNA door PCR, spontaan of als reactie op een succesvolle eerdere kuur van anti-HCV-therapie) zijn toegestaan.
    4. Patiënten met HIV of hepatitis moeten worden beoordeeld door een gekwalificeerde specialist (bijv. infectieziekten of hepatoloog) die deze ziekte beheert vóór aanvang en regelmatig gedurende hun deelname aan de studie.
18. Gelijktijdige maligniteit die momenteel vordert of actieve behandeling vereiste binnen de afgelopen 2 jaar, behalve voor kankers met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (adequaat behandelde carcinoma in situ van de baarmoederhals, basaal- of plaveiselcel huidkanker, gelokaliseerd vroeg stadium prostaatkanker of ductaal carcinoma in situ van de borst).
19. Gebruik van immunosuppressieve dosis corticosteroïden (≥ 10 mg prednison of equivalent) binnen 14 dagen voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden zijn toegestaan, mits ze niet voor de behandeling van een actieve auto-immuunziekte zijn.
20. Zwangere of zogende vrouwen.

21. Ontving een levend vaccin binnen 30 dagen voor de geplande start van het studiegeneesmiddel.

    a. Levende of levend verzwakt vaccin met replicatiepotentieel. Als een patiënt van plan is een COVID-19-vaccin te ontvangen vóór de start van het studiegeneesmiddel, moet deelname aan de studie minstens 1 week na elke COVID-19-vaccinatie worden uitgesteld. Tijdens de behandelingsperiode wordt aanbevolen om COVID-19-vaccinatie uit te stellen totdat patiënten een stabiele dosis van het studiegeneesmiddel ontvangen en verdragen. Een vaccindosis mag niet minder dan 48 uur voor of na toediening van het studiegeneesmiddel worden gegeven.

22. Deelnemers met een voorgeschiedenis van myocarditis.

23. Troponine T (TnT) of troponine I (TnI) > 2x institutionele ULN bij baseline.

    a. Patiënten met TnT- of TnI-niveaus tussen > 1 tot 2x ULN zijn toegestaan als herhaalde niveaus binnen 24 uur ≤ 1x ULN zijn. Als TnT- of TnI-niveaus > 1 tot 2x ULN zijn binnen 24 uur, kan de proefpersoon een cardiale evaluatie ondergaan en worden overwogen voor behandeling door de onderzoeker op basis van medisch oordeel in het beste belang van de patiënt.

24. Voorgeschiedenis of huidig bewijs van significante (NCI-CTCAE graad ≥2) lokale of systemische infectie (bijv. cellulitis, longontsteking, sepsis) die systemische antibioticabehandeling vereiste binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
25. Actieve infectie die therapie vereist.
26. Bekende overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de hulpstoffen.
27. Aanwezigheid van een ernstige gelijktijdige ziekte of andere aandoening (bijv. psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden) die adequate follow-up en naleving van het protocol niet toestaat.
28. Eerdere allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantatie.
29. Elke medische aandoening die naar mening van de onderzoeker deelname aan de studie niet in het beste belang van de patiënt maakt.