PROSECCO: En fas 2, enarms, neoadjuvant studie som utvärderar kombinationen Cemiplimab, Fianlimab och Ipilimumab hos patienter med kirurgiskt resektabelt melanom

Inklusionskriterier:

1. Minst 18 år på datumet för informerat samtycke

2. Alla patienter måste vara antingen stadium III (stadium IIIB, IIIC, IIID) eller stadium IV (M1a, M1b, M1c) enligt ATJCC 8:e upplagan och ha histologiskt bekräftad kutant melanom (inklusive akralt melanom) som är kliniskt detekterbart och bedöms vara helt kirurgiskt resektabelt

   1. Patienter med stadium IIIA och stadium IV M1d-sjukdom är exkluderade
   2. Mukosalt melanompatienter är tillåtna men begränsade till 10% av den totala studiepopulationen
   3. Patienter med melanom av okänt ursprung är tillåtna, förutsatt att komplett kirurgisk resektion är planerad
   4. Resektabla in-transit-metastaser (upp till 3 lesioner) med eller utan nodinvolvering är berättigade
3. Kliniskt detekterbart definieras som sjukdom som är kliniskt uppenbar och mätbar enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. Resektabla nodalmetastaser bör ha en minimal kortaxel-diameter på 1,5 cm, medan minsta storlek för andra metastaser bör vara 1 cm.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-1

5. Tillräcklig benmärgsfunktion som bestäms av:

   1. Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 x 10⁹/L
   2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   3. Plättantal ≥ 75 000/mm³

6. Tillräcklig leverfunktion som bestäms av:

   1. AST (aspartataminotransferas)/ALT (alaninaminotransferas) ≤ 3x övre referensgräns (ULN)
   2. Alkalisk fosfatas ≤ 2,5 x ULN
   3. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN utom hos patienter med kliniskt dokumenterat Gilberts syndrom
7. Tillräcklig njurfunktion som bestäms av kreatininclearance ≥ 30 ml/min med Cockcroft-Gault-ekvationen

8. Kvinnor i barnafödande ålder* måste ha ett negativt serumtest (beta-hCG) vid screening.

   1. Manliga studiedeltagare med kvinnliga partners i barnafödande ålder måste använda kondom under studien och tills 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen om de inte är vasektomerade eller utövar sexuell avhållsamhet.
   2. Vasektomerad partner eller vasektomerad studiedeltagare måste ha fått medicinsk bedömning av kirurgisk framgång.
   3. Periodisk avhållsamhet (kalender-, symptotermisk-, postovulationsmetoder), utdragning (coitus interruptus), endast spermiedödande medel och LAM är inte acceptabla preventivmedelsmetoder. Kvinnokondom och mankondom bör inte användas tillsammans.

9. Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP)* måste vara villiga att utöva mycket effektiv preventivmetodik före initial dos/start av första behandlingen, under studien och i minst 6 månader efter den sista dosen. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

   1. stabil användning av kombinerad (östrogen- och progestogeninnehållande) hormonell preventivmedel (oralt, intravaginalt, transdermalt) eller endast progestogenhormonell preventivmedel (oralt, injekterbart, implanterbart) associerad med hämning av ägglossning inlett 2 eller fler menstruationscykler före screening;
   2. intrauterinspiral; intrauterint hormonsystem;
   3. bilateral tubocklusion/-ligering;
   4. vasektomerad partner (förutsatt att den manliga vasektomerade partnern är den enda sexuella partnern för WOCBP-studiedeltagaren och att den vasektomerade partnern har fått medicinsk bedömning av kirurgisk framgång för ingreppet); och/eller

   5. sexuell avhållsamhet†, ‡.

      • Graviditetstestning och preventivmedel krävs för WOCBP.

      • Graviditetstestning och preventivmedel krävs inte för kvinnor som är postmenopausala eller permanent sterila.

        • Sexuell avhållsamhet anses vara en mycket effektiv metod endast om den definieras som avhållsamhet från heterosexuellt samlag under hela riskperioden associerad med studieläkemedlen. Tillförlitligheten hos sexuell avhållsamhet behöver utvärderas i förhållande till klinisk prövnings varaktighet och subjektets föredragna och vanliga livsstil.

          • Periodisk avhållsamhet (kalender-, symptotermisk-, postovulationsmetoder), utdragning (coitus interruptus), endast spermiedödande medel och LAM är inte acceptabla preventivmedelsmetoder. Kvinnokondom och mankondom bör inte användas tillsammans.
10. WOCBP får inte samtycka till att donera ägg för assisterad reproduktion under hela studien och tills 6 månader efter sista behandlingen
11. Alla män måste samtycka till att inte donera sperma under försöket och i 6 månader efter att ha fått den sista terapidosen
12. Villig och kapabel att följa klinikbesök och studie-relaterade procedurer

13. Lämna informerat samtycke undertecknat av studiemetoden eller lagligt godtagbar representant

    Exklusionskriterier:

14. Primärt uvealt melanom
15. Pågående eller nyligen (inom 2 år) aktiv autoimmun sjukdom som krävt systemisk behandling med immunosuppressiva medel. Följande är icke-exkluderande: vitiligo, barndomsastma som har lösts, residual hypotyreos som endast kräver hormonersättning och psoriasis som inte kräver systemisk behandling.
16. Patienter får inte ha fått någon tidigare systemisk anticancerterapi för melanom. Tidigare strålbehandling för melanom är tillåten om den inte gavs till en mållesion, eller om den gavs till en mållesion finns patologiskt bevis på sjukdomsprogression i samma lesion.

17. Okontrollerad infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV); eller diagnos av immunbrist som är relaterad till eller resulterar i kronisk infektion.

    Anmärkningar:

    1. Patienter med känd HIV som har kontrollerad infektion (odetekterbar viral last och CD4-antal över 350 antingen spontant eller på ett stabilt antiviralt regimen) är tillåtna. För patienter med kontrollerad HIV-infektion kommer övervakning att utföras enligt lokala standarder.
    2. Patienter med känd hepatit B (HepBsAg+) som har kontrollerad infektion (serum hepatit B-virus DNA-PCR som är under detektionsgränsen OCH tar antiviralt terapi för hepatit B) är tillåtna. Patienter med kontrollerade infektioner måste genomgå periodisk övervakning av HBV-DNA enligt lokala standarder och måste förbli på antiviralt terapi i minst 6 månader utöver den sista dosen av undersökningsstudieläkemedlet.
    3. Patienter som är kända hepatit C-virus antikroppspositiva (HCV Ab+) som har kontrollerad infektion (odetekterbar HCV-RNA genom PCR antingen spontant eller som svar på en tidigare lyckad anti-HCV-terapikurs) är tillåtna.
    4. Patienter med HIV eller hepatit måste granskas av en kvalificerad specialist (t.ex. infektionssjukdomar eller hepatolog) som hanterar denna sjukdom före start och regelbundet under hela deltagandet i försöket.
18. Samtidig malignitet som för närvarande progresserar eller kräver aktiv behandling inom de senaste 2 åren utom för cancer med försumbar risk för metastas eller död (adekvat behandlad carcinoma in situ av cervix, basal- eller skivepitelcancer i huden, lokaliserad tidig prostatacancer eller duktal carcinoma in situ av bröstet).
19. Användning av immunosuppressiv dos av kortikosteroider (≥ 10 mg prednison eller ekvivalent) inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedel. Inhala eller topiska steroider är tillåtna, förutsatt att de inte är för behandling av en aktiv autoimmun störning.
20. Gravida eller ammande kvinnor.

21. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar av planerad start av studieläkemedel.

    a. Levande eller levande attenuat vaccinering med replikeringspotential. Om en patient avser att få ett COVID-19-vaccin före start av studieläkemedel, bör deltagande i studien fördröjas minst 1 vecka efter eventuell COVID-19-vaccinering. Under behandlingsperioden rekommenderas att fördröja COVID-19-vaccinering tills patienter får och tolererar en stabil dos av studieläkemedel. En vaccindos bör inte ges mindre än 48 timmar före eller efter dosering av studieläkemedel.

22. Deltagare med historia av myokardit.

23. Troponin T (TnT) eller troponin I (TnI) > 2x institutionell ULN vid baseline.

    a. Patienter med TnT- eller TnI-nivåer mellan > 1 till 2x ULN är tillåtna om upprepade nivåer inom 24 timmar är ≤ 1x ULN. Om TnT- eller TnI-nivåer är > 1 till 2x ULN inom 24 timmar, kan subjektet genomgå en kardiologisk utvärdering och övervägas för behandling av undersökaren baserat på medicinsk bedömning i patientens bästa intresse.

24. Historia eller nuvarande bevis på signifikant (NCI-CTCAE grad ≥2) lokal eller systemisk infektion (t.ex. cellulit, pneumoni, septikemi) som krävt systemisk antibiotikabehandling inom 2 veckor före första dosen av försöksläkemedel.
25. Aktiv infektion som kräver terapi.
26. Känd överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något av hjälpämnena.
27. Närvaro av en svår samtidig sjukdom eller annat tillstånd (t.ex. psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska omständigheter) som inte tillåter adekvat uppföljning och efterlevnad av protokollet.
28. Tidigare allogen stamcellstransplantation eller solid organtransplantation.
29. Vilket medicinskt tillstånd som enligt undersökarens åsikt skulle göra deltagande i studien inte i patientens bästa intresse.