PROSECCO: Egy 2-es fázisú, egykarú, neoadjuváns tanulmány a Cemiplimab, Fianlimab és Ipilimumab kombinációjának értékelésére sebészi úton eltávolítható melanómában szenvedő betegeknél

Bevonási kritériumok:

1. Legalább 18 évesnek kell lennie az informált beleegyezés adásának napján

2. Minden betegnek a ATJCC 8. kiadása szerint III. stádiumúnak (IIIB, IIIC, IIID) vagy IV. stádiumúnak (M1a, M1b, M1c) kell lennie, és hisztológiailag igazolt bőrmelanómával (beleértve az akrális melanómát) kell rendelkeznie, amely klinikailag kimutatható és teljesen sebészi úton eltávolíthatónak ítélik.

   1. A IIIA stádiumú és a IV. stádiumú M1d betegségben szenvedő betegek ki vannak zárva
   2. A nyálkahártya melanómás betegek megengedettek, de a teljes vizsgálati populáció legfeljebb 10%-ára korlátozva
   3. A primer eredet ismeretlen melanómás betegek megengedettek, feltéve, hogy teljes sebészi eltávolítást terveznek
   4. Az eltávolítható in-transit áttétek (legfeljebb 3 áttét) csomóérintettséggel vagy anélkül jogosultak
3. A klinikailag kimutatható olyan betegséget jelent, amely klinikailag nyilvánvaló és mérhető a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) szerint. Az eltávolítható csomóáttétek minimális rövidtengely-átmérője 1,5 cm-nek kell lennie, míg az egyéb áttétek minimális mérete 1 cm-nek kell lennie.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-1

5. Megfelelő csontvelő-funkció, amelyet a következők határoznak meg:

   1. Abszolút neutrofil szám ≥ 1,5 x 10⁹/L
   2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   3. Vérlemezkeszám ≥ 75 000/mm³

6. Megfelelő májfunkció, amelyet a következők határoznak meg:

   1. AST (aszpartát-aminotranszferáz)/ALT (alanin-aminotranszferáz) ≤ 3x a normál felső határérték (ULN)
   2. Lúgos foszfatáz ≤ 2,5 x ULN
   3. Szerum bilirubin ≤ 1,5 x ULN, kivéve klinikailag dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél
7. Megfelelő vesefunkció, amelyet a kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc határoz meg a Cockcroft-Gault egyenlet alapján

8. A WOCBP*-nak negatív szerum (béta-hCG) eredményűnek kell lennie a szűrés során.

   1. A WOCBP partnerekkel rendelkező férfi vizsgálati résztvevőknek óvszer használatára van szükségük a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig, kivéve ha vazektómián estek át vagy szexuális absztinenciát gyakorolnak.
   2. A vazektómián átesett partnernek vagy vazektómián átesett vizsgálati résztvevőnek orvosi értékelésen kell átesnie a műtét sikerességéről.
   3. A periodikus absztinencia (naptári, szimptotermális, ovuláció utáni módszerek), a kihúzás (coitus interruptus), a spermicidek önmagukban és a LAM nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női óvszer és a férfi óvszer nem használható együtt.

9. A gyermekvállalásra képes nőknek (WOCBP)* hajlandóaknak kell lenniük hatékony fogamzásgátlás gyakorlására a kezdeti adag/vizsgálati kezelés első adása előtt, a vizsgálat során és az utolsó adag után legalább 6 hónapig. A hatékony fogamzásgátlási módszerek közé tartoznak:

   1. kombinált (ösztrogént és progesztogént tartalmazó) hormonális fogamzásgátlás (orális, intravaginális, transzdermális) vagy csak progesztogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlás (orális, injekciós, implantálható) stabil használata, amely az ovuláció gátlásával jár, és a szűrés előtt legalább 2 menstruációs ciklussal kezdődött;
   2. intrauterin eszköz; intrauterin hormonkibocsátó rendszer;
   3. kétoldali petevezeték-oklúzió/ligáció;
   4. vazektomián átesett partner (feltéve, hogy a férfi vazektómián átesett partner a WOCBP vizsgálati résztvevő egyetlen szexuális partnere, és a vazektómián átesett partner orvosi értékelésen esett át a műtét sikerességéről); és/vagy

   5. szexuális absztinencia†, ‡.

      • A WOCBP számára terhességi tesztelés és fogamzásgátlás szükséges.

      • A menopauzán túli vagy állandóan steril nők számára nem szükséges terhességi tesztelés és fogamzásgátlás.

        • A szexuális absztinencia csak akkor tekinthető hatékony módszernek, ha a vizsgálati gyógyszerekkel összefüggő kockázati időszak alatt tartózkodnak a heteroszexuális közösüléstől. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartamához és a személy preferált és szokásos életmódjához kell viszonyítani.

          • A periodikus absztinencia (naptári, szimptotermális, ovuláció utáni módszerek), a kihúzás (coitus interruptus), a spermicidek önmagukban és a LAM nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női óvszer és a férfi óvszer nem használható együtt.
10. A WOCBP nem egyezhet bele petesejtek adományozásába asszisztált reprodukció céljából a teljes vizsgálat során és az utolsó kezelést követő 6 hónapig
11. Minden férfinak egyet kell értenie spermiumadományozás mellőzésével a vizsgálat során és az utolsó terápiás adag beadása utáni 6 hónapig
12. Hajlandó és képes betartani a klinikai látogatásokat és a vizsgálathoz kapcsolódó eljárásokat

13. Informált beleegyezés aláírása a vizsgálati beteg vagy jogilag elfogadható képviselő által

    Kizárási kritériumok:

14. Primér uvealis melanóma
15. Aktív autoimmun betegség, amely folyamatos vagy a közelmúltban (2 éven belül) szisztémás kezelést igényelt immunszuppresszív szerek alkalmazásával. A következők nem zárnak ki: vitiligo, feloldódott gyermekkori asztma, csak hormonpótlást igénylő maradék hypothyreosis, és szisztémás kezelést nem igénylő psoriasis.
16. A betegek nem kaphattak korábban semmilyen szisztémás antirákos terápiát melanómára. Korábbi sugárkezelés melanómára megengedett, ha nem célzott áttétre adták, vagy ha célzott áttétre adták, akkor patológiai bizonyíték van a betegség progressziójára ugyanabban az áttétben.

17. Nem kontrollált humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés; vagy immunhiányos állapot diagnózisa, amely kapcsolódik vagy krónikus fertőzést eredményez.

    Megjegyzések:

    1. Az ismert HIV-fertőzött betegek, akiknek kontrollált a fertőzésük (észlelhetetlen vírusterhelés és CD4-szám 350 felett, spontán vagy stabil antivirális kezelés mellett) megengedettek. A kontrollált HIV-fertőzésű betegek esetén a monitorozás helyi szabványok szerint történik.
    2. Az ismert hepatitis B (HepBsAg+) fertőzött betegek, akiknek kontrollált a fertőzésük (szerum hepatitis B vírus DNS PCR, amely az érzékelési határ alatt van ÉS hepatitis B elleni antivirális terápiát kapnak) megengedettek. A kontrollált fertőzésű betegeknek helyi szabványok szerint periodikus HBV DNS monitorozáson kell átesniük, és antivirális terápián kell maradniuk legalább 6 hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően.
    3. Az ismert hepatitis C vírus elleni antitest pozitív (HCV Ab+) betegek, akiknek kontrollált a fertőzésük (észlelhetetlen HCV RNS PCR által, spontán vagy egy sikeres korábbi anti-HCV terápia válaszára) megengedettek.
    4. A HIV- vagy hepatitis-fertőzött betegeket a vizsgálat megkezdése előtt és a részvételük időtartama alatt rendszeresen egy erre a betegségre szakosodott szakértő (pl. fertőző betegségek szakorvos vagy hepatológus) felülvizsgálatán kell átesniük.
18. Egyidejű malignitás, amely jelenleg progresszióban van vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 2 évben, kivéve azokat a rákokat, amelyeknek elhanyagolható a metasztázis vagy halál kockázata (megfelelően kezelt méhnyak carcinoma in situ, bazális vagy laphámos sejtes bőrrák, lokalizált korai stádiumú prosztatarák vagy emlő ductalis carcinoma in situ).
19. Immunszuppresszív dózisú kortikoszteroidok használata (≥ 10 mg prednizon vagy ekvivalens) a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 14 napon belül. Belélegzett vagy topikális szteroidok megengedettek, feltéve, hogy nem aktív autoimmun betegség kezelésére szolgálnak.
20. Terhes vagy szoptató nők.

21. Élő oltóanyagot kapott a vizsgálati gyógyszer tervezett kezdésétől számított 30 napon belül.

    a. Élő vagy élő, attenuált, replikációs potenciállal rendelkező oltás. Ha egy beteg COVID-19 oltást kíván kapni a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt, a vizsgálatban való részvételt legalább 1 héttel el kell halasztani bármely COVID-19 oltás után. A kezelési időszak alatt ajánlott a COVID-19 oltás elhalasztása, amíg a betegek stabil dózisú vizsgálati gyógyszert kapnak és tolerálják. Az oltás adagját nem szabad beadni 48 órán belül a vizsgálati gyógyszer adagolása előtt vagy után.

22. Myocarditis anamnézissel rendelkező résztvevők.

23. Troponin T (TnT) vagy troponin I (TnI) > 2x az intézményi ULN az alapvonalon.

    a. A TnT vagy TnI szintje > 1 és ≤ 2x ULN közötti betegek megengedettek, ha az ismételt szintek 24 órán belül ≤ 1x ULN. Ha a TnT vagy TnI szintek 24 órán belül > 1 és ≤ 2x ULN, a személy szívértékelésen eshet át, és a vizsgáló orvos a beteg legjobb érdekeinek megfelelő orvosi ítélete alapján fontolhatja meg a kezelést.

24. Jelentős (NCI-CTCAE fokozat ≥2) lokális vagy szisztémás fertőzés (pl. cellulitis, tüdőgyulladás, szeptikémia) anamnézise vagy jelenlegi jele, amely szisztémás antibiotikus kezelést igényelt a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 2 héten belül.
25. Aktív fertőzés, amely terápiát igényel.
26. Ismert túlérzékenység az aktív anyagokra vagy bármelyik segédanyagra.
27. Súlyos egyidejű betegség vagy más állapot (pl. pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények) jelenléte, amely nem teszi lehetővé a megfelelő követést és a protokoll betartását.
28. Korábbi allogén őssejt-transzplantáció vagy szervátültetés.
29. Bármilyen orvosi állapot, amely a vizsgáló orvos véleménye szerint nem tenné a beteg legjobb érdekében a részvételt a vizsgálatban.