PROSECCO: En fase 2, enkelarmet, neoadjuvant studie som evaluerer kombinasjonen Cemiplimab, Fianlimab og Ipilimumab hos pasienter med kirurgisk resektabel melanom

Inklusjonskriterier:

1. Minst 18 år på datoen for informert samtykke

2. Alle pasienter må være enten stadium III (stadium IIIB, IIIC, IIID) eller stadium IV (M1a, M1b, M1c) i henhold til AJCC 8. utgave og ha histologisk bekreftet kutant melanom (inkludert akralt melanom) som er klinisk påvisbart og ansett som fullstendig kirurgisk reseksjonsbart

   1. Pasienter med stadium IIIA og stadium IV M1d-sykdom er ekskludert
   2. Pasienter med slimhinne-melanom er tillatt, men begrenset til 10 % av totalt studiepopulasjon
   3. Pasienter med melanom av ukjent primær er tillatt, forutsatt at fullstendig kirurgisk reseksjon er planlagt
   4. Reseksjonsbare in-transit-metastaser (opptil 3 lesjoner) med eller uten lymfeknuter involvering er kvalifisert
3. Klinisk påvisbart er definert som sykdom som er klinisk åpenbar og målebar i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. Reseksjonsbare lymfeknutemetastaser bør ha en minimum kortakse diameter på 1,5 cm, mens minimumsstørrelse for andre metastaser bør være 1 cm.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-1

5. Tilstrekkelig benmargsfunksjon fastsatt av:

   1. Absolutt nøytrofilantall ≥ 1,5 x 10⁹/L
   2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   3. Blodplateantall ≥ 75 000/mm³

6. Tilstrekkelig leverfunksjon fastsatt av:

   1. AST (aspartataminotransferase)/ALT (alaninaminotransferase) ≤ 3x øvre normalgrense (ULN)
   2. Alkaliske fosfataser ≤ 2,5 x ULN
   3. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, unntatt hos pasienter med klinisk dokumentert Gilbert-syndrom
7. Tilstrekkelig nyrefunksjon fastsatt av kreatininklarering ≥ 30 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen

8. Kvinner i fruktbar alder (WOCBP)* må ha negativt serum (beta-hCG) ved screening.

   1. Mennlige studiedeltakere med WOCBP-partnere må bruke kondom under studien og inntil 6 måneder etter siste dose av studiebehandling, med mindre de er vasektomerte eller praktiserer seksuell avholdenhet.
   2. Vasektomert partner eller vasektomert studiedeltaker må ha fått medisinsk vurdering av kirurgisk suksess.
   3. Periodisk avholdenhet (kalender, symptotermisk, post-ovulasjonsmetoder), uttrekking (coitus interruptus), bare spermiedrepende midler og LAM er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kvinnelig kondom og mannlig kondom bør ikke brukes sammen.

9. Kvinner i fruktbar alder (WOCBP)* må være villige til å praktisere svært effektiv prevensjon før første dose/start av første behandling, under studien og i minst 6 måneder etter siste dose. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

   1. stabil bruk av kombinerte (østrogen- og progestogenholdige) hormonelle prevensjonsmidler (orale, intravaginale, transdermale) eller progestogenbare hormonelle prevensjonsmidler (orale, injiserbare, implanterbare) assosiert med hemming av eggløsning startet 2 eller flere menstruasjonssykluser før screening;
   2. spiral; intrauterint hormonsystem;
   3. bilateralt tubaokklusjon/-ligatur;
   4. vasektomert partner (forutsatt at den mannlige vasektomerte partneren er den eneste seksuelle partneren til WOCBP-studiedeltakeren og at den vasektomerte partneren har fått medisinsk vurdering av kirurgisk suksess for inngrepet); og/eller

   5. seksuell avholdenhet†, ‡.

      • Svangerskapstesting og prevensjon kreves for WOCBP.

      • Svangerskapstesting og prevensjon kreves ikke for kvinner som er postmenopausale eller permanent sterile.

        • Seksuell avholdenhet anses som en svært effektiv metode bare hvis definert som avholdenhet fra heteroseksuell samleie gjennom hele risikoperioden assosiert med studiemedisinen. Påliteligheten til seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og subjektets foretrukne og vanlige livsstil.

          • Periodisk avholdenhet (kalender, symptotermisk, post-ovulasjonsmetoder), uttrekking (coitus interruptus), bare spermiedrepende midler og LAM er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kvinnelig kondom og mannlig kondom bør ikke brukes sammen.
10. WOCBP må ikke samtykke til å donere egg til assistert reproduksjon gjennom hele studien og inntil 6 måneder etter siste behandling
11. Alle menn må samtykke til ikke å donere sperm under forsøket og i 6 måneder etter å ha mottatt siste terapidose
12. Villig og i stand til å følge klinikkbesøk og studie-relaterte prosedyrer

13. Gi informert samtykke signert av studienpasient eller lovlig akseptabel representant

    Eksklusjonskriterier:

14. Primært uvealt melanom
15. Pågående eller nylig (innen 2 år) aktiv autoimmun sykdom som krevde systemisk behandling med immunsuppressive midler. Følgende er ikke-ekskluderende: vitiligo, barndomsastma som har opphørt, resthypothyreose som kun krever hormonbehandling, og psoriasis som ikke krever systemisk behandling.
16. Pasienter må ikke ha mottatt tidligere systemisk kreftbehandling for melanom. Tidligere strålebehandling for melanom er tillatt hvis ikke gitt til en mållesjon, eller hvis gitt til en mållesjon er det patologisk bevis for sykdomsprogresjon i samme lesjon.

17. Ukontrollert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV); eller diagnose av immunsvikt relatert til eller resulterende i kronisk infeksjon.

    Merknader:

    1. Pasienter med kjent HIV som har kontrollert infeksjon (ikke-påvisbar virusmengde og CD4-antall over 350 enten spontant eller på stabil antiviral behandling) er tillatt. For pasienter med kontrollert HIV-infeksjon vil overvåkning utføres i henhold til lokale standarder.
    2. Pasienter med kjent hepatitt B (HepBsAg+) som har kontrollert infeksjon (serum hepatitt B-virus DNA PCR under deteksjonsgrensen OG mottar antiviral behandling for hepatitt B) er tillatt. Pasienter med kontrollerte infeksjoner må gjennomgå periodisk overvåkning av HBV DNA i henhold til lokale standarder og må forbli på antiviral behandling i minst 6 måneder utover siste dose av forsøksstudiemedisin.
    3. Pasienter som er kjent hepatitt C-virus-antistoff positive (HCV Ab+) som har kontrollert infeksjon (ikke-påvisbar HCV RNA ved PCR enten spontant eller som respons på tidligere vellykket anti-HCV-behandling) er tillatt.
    4. Pasienter med HIV eller hepatitt må vurderes av en kvalifisert spesialist (f.eks. infeksjonsmedisiner eller hepatolog) som behandler denne sykdommen før start og regelmessig gjennom hele deltakelsen i forsøket.
18. Samtidig malignitet som for tiden progresjonerer eller krever aktiv behandling innen de siste 2 år, unntatt kreftformer med ubetydelig risiko for metastase eller død (tilstrekkelig behandlet carcinoma in situ i livmorhalsen, basal- eller planocellulært hudkreft, lokalisert tidlig stadium prostatakreft eller ductal carcinoma in situ i brystet).
19. Bruk av immunsuppressiv dose av kortikosteroider (≥ 10 mg prednison eller ekvivalent) innen 14 dager før første dose av studiemedikament. Inhalerte eller topikale steroider er tillatt, forutsatt at de ikke er for behandling av en aktiv autoimmun lidelse.
20. Gravide eller ammende kvinner.

21. Mottatt levende vaksine innen 30 dager av planlagt start av studiemedikament.

    a. Levende eller levende attenuerte vaksinering med replikasjonspotensial. Hvis en pasient planlegger å motta COVID-19-vaksine før start av studiemedisin, bør deltakelse i studien utsettes minst 1 uke etter enhver COVID-19-vaksinering. Under behandlingsperioden anbefales det å utsette COVID-19-vaksinering til pasientene mottar og tolererer en stabil dose av studiemedisin. En vaksinedose bør ikke gis mindre enn 48 timer før eller etter dosering av studiemedisin.

22. Deltakere med historie om myokarditt.

23. Troponin T (TnT) eller troponin I (TnI) > 2x institusjonell ULN ved baseline.

    a. Pasienter med TnT- eller TnI-nivåer mellom > 1 til 2x ULN er tillatt hvis gjentatte nivåer innen 24 timer er ≤ 1x ULN. Hvis TnT- eller TnI-nivåer er > 1 til 2x ULN innen 24 timer, kan subjektet gjennomgå en hjerteevaluering og vurderes for behandling av forskeren basert på medisinsk skjønn i pasientens beste interesse.

24. Historie eller nåværende tegn på betydelig (NCI-CTCAE grad ≥2) lokal eller systemisk infeksjon (f.eks. cellulitt, lungebetennelse, sepsis) som krever systemisk antibiotikabehandling innen 2 uker før første dose av forsøksmedikament.
25. Aktiv infeksjon som krever terapi.
26. Kjent overfølsomhet for de aktive stoffene eller noe av hjelpestoffene.
27. Tilstedeværelse av en alvorlig samtidig sykdom eller annen tilstand (f.eks. psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske omstendigheter) som ikke tillater tilstrekkelig oppfølging og overholdelse av protokollen.
28. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon eller solid organtransplantasjon.
29. Enhver medisinsk tilstand som etter forskerens mening vil gjøre deltakelse i studien ikke i pasientens beste interesse.