PROSECCO: Um Estudo de Fase 2, de Braço Único, Neoadjuvante, Avaliando a Combinação de Cemiplimab, Fianlimab e Ipilimumab em Doentes com Melanoma Cirurgicamente Ressecável

Critérios de Inclusão:

1. Pelo menos 18 anos de idade na data de fornecimento do consentimento informado

2. Todos os doentes devem ter estadio III (estadio IIIB, IIIC, IIID) ou estadio IV (M1a, M1b, M1c) de acordo com a 8ª edição da ATJCC e ter melanoma cutâneo (incluindo melanoma acral) confirmado histologicamente, clinicamente detetável e considerado completamente ressecável cirurgicamente

   1. Doentes com doença estadio IIIA e estadio IV M1d são excluídos
   2. Doentes com melanoma mucosal são permitidos, mas limitados a 10% da população total do estudo
   3. Doentes com melanoma de origem primária desconhecida são permitidos, desde que a ressecção cirúrgica completa esteja planeada
   4. Metástases em trânsito ressecáveis (até 3 lesões) com ou sem envolvimento ganglionar são elegíveis
3. Clinicamente detetável é definido como doença clinicamente aparente e mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos. Metástases ganglionares ressecáveis devem ter um diâmetro mínimo no eixo curto de 1,5 cm, enquanto o tamanho mínimo para outras metástases deve ser de 1 cm.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-1

5. Função medular óssea adequada determinada por:

   1. Contagem Absoluta de Neutrófilos ≥ 1,5 x 10⁹
   2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   3. Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm³

6. Função hepática adequada determinada por:

   1. AST (aspartato aminotransferase)/ALT (alanina aminotransferase) ≤ 3x o limite superior do normal (LSN)
   2. Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
   3. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN, exceto em doentes com Síndrome de Gilbert clinicamente documentada
7. Função renal adequada determinada por depuração de creatinina ≥ 30 ml/min usando a equação de Cockcroft-Gault

8. Mulheres em idade fértil* devem ter um teste sérico (beta-hCG) negativo no rastreio.

   1. Participantes masculinos do estudo com parceiras em idade fértil devem usar preservativos durante o estudo e até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo, a menos que sejam vasectomizados ou pratiquem abstinência sexual.
   2. Parceiro vasectomizado ou participante do estudo vasectomizado deve ter recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico.
   3. Abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação), coito interrompido, espermicidas apenas e LAM não são métodos aceitáveis de contraceção. Preservativo feminino e masculino não devem ser usados em conjunto.

9. Mulheres em idade fértil* devem estar dispostas a praticar contraceção altamente eficaz antes da dose inicial/início do primeiro tratamento, durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose. Medidas contracetivas altamente eficazes incluem:

   1. uso estável de contraceção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestogénio) (oral, intravaginal, transdérmica) ou contraceção hormonal apenas com progestogénio (oral, injetável, implantável) associada à inibição da ovulação iniciada 2 ou mais ciclos menstruais antes do rastreio;
   2. dispositivo intrauterino; sistema intrauterino libertador de hormonas;
   3. oclusão/ligação tubária bilateral;
   4. parceiro vasectomizado (desde que o parceiro vasectomizado seja o único parceiro sexual da participante do estudo em idade fértil e que o parceiro vasectomizado tenha obtido avaliação médica do sucesso cirúrgico do procedimento); e/ou

   5. abstinência sexual†, ‡.

      • Teste de gravidez e contraceção são necessários para mulheres em idade fértil.

      • Teste de gravidez e contraceção não são necessários para mulheres que estão na pós-menopausa ou permanentemente estéreis.

        • A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos fármacos do estudo. A fiabilidade da abstinência sexual precisa de ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

          • Abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação), coito interrompido, espermicidas apenas e LAM não são métodos aceitáveis de contraceção. Preservativo feminino e masculino não devem ser usados em conjunto.
10. Mulheres em idade fértil não devem concordar em doar óvulos para fins de reprodução assistida durante todo o estudo e até 6 meses após o último tratamento
11. Todos os homens devem concordar em não doar esperma durante o ensaio e por 6 meses após receber a última dose da terapia
12. Dispostos e capazes de cumprir as visitas à clínica e os procedimentos relacionados com o estudo

13. Fornecer consentimento informado assinado pelo doente do estudo ou representante legalmente aceitável

    Critérios de Exclusão:

14. Melanoma uveal primário
15. Doença autoimune ativa em curso ou recente (dentro de 2 anos) que requer tratamento sistémico com agentes imunossupressores. O seguinte não é motivo de exclusão: vitiligo, asma infantil que tenha resolvido, hipotiroidismo residual que requer apenas terapia de substituição hormonal e psoríase não requerendo tratamento sistémico.
16. Os doentes não devem ter recebido qualquer terapia sistémica prévia anti-cancro para melanoma. Radioterapia prévia para melanoma é permitida se não for administrada a uma lesão alvo, ou se administrada a uma lesão alvo houver evidência patológica de progressão da doença na mesma lesão.

17. Infeção não controlada com vírus da imunodeficiência humana (VIH), vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC); ou diagnóstico de imunodeficiência relacionada ou que resulte em infeção crónica.

    Notas:

    1. Doentes com VIH conhecido que tenham infeção controlada (carga viral indetetável e contagem de CD4 acima de 350, espontaneamente ou num regime antiviral estável) são permitidos. Para doentes com infeção por VIH controlada, a monitorização será realizada de acordo com os padrões locais.
    2. Doentes com hepatite B conhecida (HepBsAg+) que tenham infeção controlada (PCR de DNA do vírus da hepatite B sérico abaixo do limite de deteção E recebendo terapia antiviral para hepatite B) são permitidos. Doentes com infeções controladas devem realizar monitorização periódica do DNA do VHB de acordo com os padrões locais e devem permanecer em terapia antiviral por pelo menos 6 meses além da última dose do fármaco de estudo investigacional.
    3. Doentes que são conhecidos como positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV Ab+) que tenham infeção controlada (RNA do VHC indetetável por PCR, espontaneamente ou em resposta a um curso prévio bem-sucedido de terapia anti-VHC) são permitidos.
    4. Doentes com VIH ou hepatite devem ser revistos por um especialista qualificado (ex., doenças infecciosas ou hepatologista) que esteja a gerir esta doença antes de iniciar e regularmente durante a sua participação no ensaio.
18. Malignidade concomitante que esteja atualmente a progredir ou requerendo tratamento ativo nos últimos 2 anos, exceto para cancros com risco negligenciável de metastização ou morte (carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, cancro da pele basocelular ou espinocelular, cancro da próstata localizado em estadio inicial ou carcinoma ductal in situ da mama).
19. Uso de dose imunossupressora de corticosteroides (≥ 10 mg de prednisona ou equivalente) dentro de 14 dias da primeira dose da medicação do estudo. Esteroides inalados ou tópicos são permitidos, desde que não sejam para tratamento de um distúrbio autoimune ativo.
20. Mulheres grávidas ou a amamentar.

21. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planeado da medicação do estudo.

    a. Vacinação viva ou atenuada viva com potencial de replicação. Se um doente pretende receber uma vacina contra a COVID-19 antes do início do fármaco do estudo, a participação no estudo deve ser adiada pelo menos 1 semana após qualquer vacinação contra a COVID-19. Durante o período de tratamento, recomenda-se adiar a vacinação contra a COVID-19 até os doentes estarem a receber e a tolerar uma dose estável do fármaco do estudo. Uma dose de vacina não deve ser administrada menos de 48 horas antes ou após a administração do fármaco do estudo.

22. Participantes com história de miocardite.

23. Troponina T (TnT) ou troponina I (TnI) > 2x LSN institucional na linha de base.

    a. Doentes com níveis de TnT ou TnI entre > 1 a 2x LSN são permitidos se níveis repetidos dentro de 24 horas forem ≤ 1x LSN. Se os níveis de TnT ou TnI forem > 1 a 2x LSN dentro de 24 horas, o sujeito pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento pelo investigador com base no julgamento médico no melhor interesse do doente.

24. História ou evidência atual de infeção local ou sistémica significativa (grau NCI-CTCAE ≥2) (ex., celulite, pneumonia, septicemia) requerendo tratamento antibiótico sistémico dentro de 2 semanas antes da primeira dose da medicação do ensaio.
25. Infeção ativa requerendo terapia.
26. Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer dos excipientes.
27. Presença de doença concomitante grave ou outra condição (ex., circunstâncias psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas) que não permita acompanhamento adequado e cumprimento do protocolo.
28. Transplante alogénico de células estaminais ou transplante de órgão sólido prévio.
29. Qualquer condição médica que, na opinião do investigador, torne a participação no estudo não ser do melhor interesse do doente.