PROSECCO: Fáze 2, jednoramenná, neoadjuvantní studie hodnotící kombinaci cemiplimabu, fianlimabu a ipilimumabu u pacientů s chirurgicky resekovatelným melanomem

Kritéria pro zařazení:

1. Minimálně 18 let v den podání informovaného souhlasu

2. Všichni pacienti musí mít buď stádium III (stádium IIIB, IIIC, IIID) nebo stádium IV (M1a, M1b, M1c) podle 8. vydání ATJCC a musí mít histologicky potvrzený kožní melanom (včetně akrálního melanomu), který je klinicky detekovatelný a považován za kompletně chirurgicky resekovatelný

   1. Pacienti se stádiem IIIA a stádiem IV M1d jsou vyloučeni
   2. Pacienti s mukózním melanomem jsou povoleni, ale omezeni na 10 % celkové studie populace
   3. Pacienti s melanomem neznámého primárního původu jsou povoleni za předpokladu, že je plánována kompletní chirurgická resekce
   4. Resekovatelné intranzitní metastázy (až 3 léze) s nebo bez postižení uzlin jsou způsobilé
3. Klinicky detekovatelné je definováno jako onemocnění, které je klinicky patrné a měřitelné podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. Resekovatelné uzlinové metastázy by měly mít minimální krátký průměr 1,5 cm, zatímco minimální velikost pro ostatní metastázy by měla být 1 cm.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-1

5. Dostatečná funkce kostní dřeně stanovená:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10⁹
   2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   3. Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm³

6. Dostatečná jaterní funkce stanovená:

   1. AST (aspartátaminotransferáza)/ALT (alaninaminotransferáza) ≤ 3x horní hranice normálu (ULN)
   2. Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
   3. Serumový bilirubin ≤ 1,5 x ULN kromě pacientů s klinicky dokumentovaným Gilbertovým syndromem
7. Dostatečná funkce ledvin stanovená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice

8. Ženy v reprodukčním věku* musí mít při screeningu negativní sérový test (beta-hCG).

   1. Mužští účastníci studie s partnery v reprodukčním věku musí během studie a až 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby používat kondomy, pokud nejsou vasektomizováni nebo nepraktikují sexuální abstinenci.
   2. Vasektomizovaný partner nebo vasektomizovaný účastník studie musí mít lékařské potvrzení o úspěšnosti chirurgického zákroku.
   3. Periodická abstinence (kalendářová, symptotermální, postovulační metody), přerušovaná soulož (coitus interruptus), pouze spermicidy a LAM nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženský kondom a mužský kondom by neměly být používány společně.

9. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP)* musí být ochotny praktikovat vysoce účinnou antikoncepci před první dávkou/zahájením první léčby, během studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce. Vysoce účinná antikoncepční opatření zahrnují:

   1. stabilní užívání kombinované hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a progestogen) (perorální, intravaginální, transdermální) nebo pouze progestogenní hormonální antikoncepce (perorální, injekční, implantabilní) spojené s inhibicí ovulace zahájené 2 nebo více menstruačních cyklů před screeningem;
   2. nitroděložní tělísko; nitroděložní hormonální systém;
   3. oboustranná tubární okluze/ligace;
   4. vasektomizovaný partner (za předpokladu, že mužský vasektomizovaný partner je jediným sexuálním partnerem účastnice studie WOCBP a že vasektomizovaný partner získal lékařské posouzení chirurgické úspěšnosti zákroku); a/nebo

   5. sexuální abstinence†, ‡.

      • Těhotenský test a antikoncepce jsou vyžadovány pro WOCBP.

      • Těhotenský test a antikoncepce nejsou vyžadovány pro ženy, které jsou po menopauze nebo trvale sterilní.

        • Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze pokud je definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijními léky. Spolehlivost sexuální abstinence musí být hodnocena ve vztahu k délce klinického hodnocení a preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu.

          • Periodická abstinence (kalendářová, symptotermální, postovulační metody), přerušovaná soulož (coitus interruptus), pouze spermicidy a LAM nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženský kondom a mužský kondom by neměly být používány společně.
10. Ženy v reprodukčním věku se nesmí zavázat darovat vajíčka pro účely asistované reprodukce po celou dobu studie a až 6 měsíců po poslední léčbě
11. Všichni muži se musí zavázat nedarovat sperma během studie a po dobu 6 měsíců po přijetí poslední dávky terapie
12. Ochotni a schopni dodržovat návštěvy kliniky a studie související postupy

13. Poskytnout informovaný souhlas podepsaný studijním pacientem nebo zákonným zástupcem

    Kritéria pro vyloučení:

14. Primární uveální melanom
15. Probíhající nebo nedávné (do 2 let) aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu imunosupresivními látkami. Následující nejsou vylučující: vitiligo, dětské astma, které se vyřešilo, reziduální hypotyreóza, která vyžaduje pouze hormonální substituci, a psoriáza nevyžadující systémovou léčbu.
16. Pacienti nesměli dostat žádnou předchozí systémovou protinádorovou terapii pro melanom. Předchozí radioterapie pro melanom je povolena, pokud nebyla podána na cílovou lézi, nebo pokud byla podána na cílovou lézi, existuje patologický důkaz progrese onemocnění ve stejné lézi.

17. Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV); nebo diagnóza imunodeficience, která souvisí s chronickou infekcí nebo ji způsobuje.

    Poznámky:

    1. Pacienti se známým HIV, kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná virová nálož a počet CD4 nad 350 buď spontánně nebo na stabilním antivirovém režimu), jsou povoleni. U pacientů s kontrolovanou HIV infekcí bude monitorování prováděno podle místních standardů.
    2. Pacienti se známou hepatitidou B (HepBsAg+), kteří mají kontrolovanou infekci (sérová DNA viru hepatitidy B PCR pod mezí detekce A přijímají antivirovou terapii pro hepatitidu B), jsou povoleni. Pacienti s kontrolovanými infekcemi musí podstoupit periodické monitorování HBV DNA podle místních standardů a musí zůstat na antivirové terapii alespoň 6 měsíců po poslední dávce zkoumaného studijního léku.
    3. Pacienti, kteří jsou známí jako pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab+), kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná HCV RNA PCR buď spontánně nebo v reakci na úspěšný předchozí průběh anti-HCV terapie), jsou povoleni.
    4. Pacienti s HIV nebo hepatitidou musí být před zahájením a pravidelně po dobu jejich účasti ve studii posouzeni kvalifikovaným specialistou (např. infekčním lékařem nebo hepatologem), který toto onemocnění léčí.
18. Současná malignita, která v současnosti progresuje nebo vyžadovala aktivní léčbu v posledních 2 letech, kromě nádorů s zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (adekvátně léčený karcinom in situ děložního hrdla, bazální nebo dlaždicobuněčný karcinom kůže, lokalizovaná časná stádia karcinomu prostaty nebo duktální karcinom in situ prsu).
19. Užití imunosupresivní dávky kortikosteroidů (≥ 10 mg prednisonu nebo ekvivalent) do 14 dnů od první dávky studijního léku. Inhalované nebo topické steroidy jsou povoleny za předpokladu, že nejsou pro léčbu aktivní autoimunitní poruchy.
20. Těhotné nebo kojící ženy.

21. Obdržení živé vakcíny do 30 dnů od plánovaného zahájení studijního léku.

    a. Živá nebo živá atenuovaná vakcinace s replikačním potenciálem. Pokud má pacient v úmyslu obdržet vakcínu proti COVID-19 před zahájením studijního léku, účast ve studii by měla být odložena alespoň o 1 týden po jakémkoliv očkování proti COVID-19. Během léčebného období se doporučuje odložit očkování proti COVID-19, dokud pacienti nepřijímají a netolerují stabilní dávku studijního léku. Dávka vakcíny by neměla být podána méně než 48 hodin před nebo po podání studijního léku.

22. Účastníci s anamnézou myokarditidy.

23. Troponin T (TnT) nebo troponin I (TnI) > 2x institucionální ULN při vstupu.

    a. Pacienti s hladinami TnT nebo TnI mezi > 1 až 2x ULN jsou povoleni, pokud opakované hladiny do 24 hodin jsou ≤ 1x ULN. Pokud jsou hladiny TnT nebo TnI > 1 až 2x ULN do 24 hodin, subjekt může podstoupit kardiologické vyšetření a být zvážen pro léčbu vyšetřovatelem na základě lékařského úsudku v nejlepším zájmu pacienta.

24. Anamnéza nebo současný důkaz významné (NCI-CTCAE stupeň ≥2) lokální nebo systémové infekce (např. celulitida, pneumonie, septikémie) vyžadující systémovou antibiotickou léčbu do 2 týdnů před první dávkou studijního léku.
25. Aktivní infekce vyžadující terapii.
26. Známá přecitlivělost na účinné látky nebo na kteroukoliv z pomocných látek.
27. Přítomnost závažné současné nemoci nebo jiného stavu (např. psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické okolnosti), který neumožňuje adekvátní sledování a dodržování protokolu.
28. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace solidního orgánu.
29. Jakýkoliv zdravotní stav, který podle názoru vyšetřovatele by činil účast ve studii v nejlepším zájmu pacienta.