PROSECCO: En fase 2, enkeltarmet, neoadjuvant undersøgelse, der evaluerer kombinationen Cemiplimab, Fianlimab og Ipilimumab hos patienter med kirurgisk resektabel melanom

Inklusionskriterier:

1. Mindst 18 år på datoen for informeret samtykke

2. Alle patienter skal enten være stadium III (stadium IIIB, IIIC, IIID) eller stadium IV (M1a, M1b, M1c) ifølge ATJCC 8. udgave og have histologisk bekræftet kutant melanom (inklusive akralt melanom), der er klinisk påviseligt og vurderes fuldt ud kirurgisk resektabelt

   1. Patienter med stadium IIIA og stadium IV M1d-sygdom er ekskluderet
   2. Patienter med slimhindemelanom er tilladt, men begrænset til 10% af den samlede studiebefolkning
   3. Patienter med melanom af ukendt primærtumor er tilladt, forudsat at fuld kirurgisk resektion er planlagt
   4. Resektable in-transit-metastaser (op til 3 læsioner) med eller uden nodal involvering er berettigede
3. Klinisk påviseligt defineres som sygdom, der er klinisk synlig og målebar ifølge Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. Resektable nodale metastaser skal have en minimum kortaksediameter på 1,5 cm, hvorimod minimumsstørrelsen for andre metastaser skal være 1 cm.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-1

5. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion bestemt af:

   1. Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 x 10⁹/L
   2. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
   3. Thrombocytantal ≥ 75.000/mm³

6. Tilstrækkelig leverfunktion bestemt af:

   1. AST (aspartataminotransferase)/ALT (alaninaminotransferase) ≤ 3x øvre normalgrænse (ULN)
   2. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
   3. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, undtagen hos patienter med klinisk dokumenteret Gilberts syndrom
7. Tilstrækkelig nyrefunktion bestemt af kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen

8. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP)* skal have et negativt serum (beta-hCG) ved screening.

   1. Mandlige studiedeltagere med WOCBP-partnere skal bruge kondomer under studiet og indtil 6 måneder efter den sidste dosis af studiemedicin, medmindre de er vasektomerede eller praktiserer seksuel afholdenhed.
   2. Vasektomeret partner eller vasektomeret studiedeltager skal have fået en medicinsk vurdering af kirurgiens succes.
   3. Periodisk afholdenhed (kalender, symptotermisk, post-ovulationsmetoder), udtrækning (coitus interruptus), kun spermiedræbende midler og LAM er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindekondom og mandekondom bør ikke bruges sammen.

9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP)* skal være villige til at praktisere højeffektiv prævention før den første dosis/start af den første behandling, under studiet og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis. Højeffektive præventionsmetoder omfatter:

   1. stabil brug af kombineret (østrogen- og progestogenholdig) hormonprævention (oral, intravaginal, transdermal) eller kun-progestogen hormonprævention (oral, injicerbar, implanterbar) forbundet med hæmning af ægløsning påbegyndt 2 eller flere menstruationscyklusser før screening;
   2. spiral; intrauterint hormonfrigivende system;
   3. bilateralt tubaokklusion/ligatur;
   4. vasektomeret partner (forudsat at den mandlige vasektomerede partner er den eneste seksuelle partner af WOCBP-studiedeltageren og at den vasektomerede partner har fået en medicinsk vurdering af kirurgiens succes for indgrebet); og/eller

   5. seksuel afholdenhed†, ‡.

      • Graviditetstest og prævention er påkrævet for WOCBP.

      • Graviditetstest og prævention er ikke påkrævet for kvinder, der er postmenopausale eller permanent sterile.

        • Seksuel afholdenhed betragtes som en højeffektiv metode kun, hvis den defineres som afholdenhed fra heteroseksuel samleje i hele den risikoperiode, der er forbundet med studielægemidlerne. Pålideligheden af seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af den kliniske prøve og forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil.

          • Periodisk afholdenhed (kalender, symptotermisk, post-ovulationsmetoder), udtrækning (coitus interruptus), kun spermiedræbende midler og LAM er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindekondom og mandekondom bør ikke bruges sammen.
10. WOCBP må ikke acceptere at donere æg til formål med assisteret reproduktion under hele studiet og indtil 6 måneder efter sidste behandling
11. Alle mænd skal acceptere ikke at donere sæd under forsøget og i 6 måneder efter modtagelse af den sidste terapidosis
12. Villig og i stand til at overholde klinikbesøg og studie-relaterede procedurer

13. Fremlæg informeret samtykke underskrevet af studietpatient eller juridisk acceptabel repræsentant

    Eksklusionskriterier:

14. Primært uvealt melanom
15. Igangværende eller nylig (inden for 2 år) aktiv autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling med immunsuppressive midler. Følgende er ikke-ekskluderende: vitiligo, barndomsastma, der er forsvundet, residual hypotyreose, der kun kræver hormonersættelse, og psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling.
16. Patienter må ikke have modtaget tidligere systemisk anti-kræftbehandling for melanom. Tidligere strålebehandling for melanom er tilladt, hvis den ikke er givet til en mållæsion, eller hvis den er givet til en mållæsion, er der patologisk evidens for sygdomsprogression i samme læsion.

17. Ukontrolleret infektion med human immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion; eller diagnose af immundefekt, der er relateret til eller resulterer i kronisk infektion.

    Bemærkninger:

    1. Patienter med kendt HIV, der har kontrolleret infektion (ikke-påviselig viral belastning og CD4-tal over 350 enten spontant eller på et stabilt antiviral regimen), er tilladt. For patienter med kontrolleret HIV-infektion vil overvågning udføres efter lokale standarder.
    2. Patienter med kendt hepatitis B (HepBsAg+), der har kontrolleret infektion (serum hepatitis B-virus DNA PCR, der er under detektionsgrænsen OG modtager antiviral terapi for hepatitis B), er tilladt. Patienter med kontrollerede infektioner skal gennemgå periodisk overvågning af HBV DNA efter lokale standarder og skal forblive på antiviral terapi i mindst 6 måneder ud over den sidste dosis af undersøgelsesstudielægemidlet.
    3. Patienter, der er kendt hepatitis C-virus antistof positive (HCV Ab+), der har kontrolleret infektion (ikke-påviselig HCV RNA ved PCR enten spontant eller som reaktion på en succesfuld tidligere kursus af anti-HCV terapi), er tilladt.
    4. Patienter med HIV eller hepatitis skal gennemses af en kvalificeret specialist (f.eks. infektionssygdom eller hepatolog), der håndterer denne sygdom, før påbegyndelse og regelmæssigt gennem hele deres deltagelse i forsøget.
18. Samtidig malignitet, der for tiden er progressiv eller kræver aktiv behandling inden for de sidste 2 år, bortset fra kræftformer med en ubetydelig risiko for metastase eller død (tilstrækkeligt behandlet carcinoma in situ af cervix, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret tidligstadiet prostatakræft eller ductal carcinoma in situ af brystet).
19. Brug af immunsuppressiv dosis af kortikosteroider (≥ 10 mg prednison eller ækvivalent) inden for 14 dage før den første dosis af studiemedicin. Inhalerede eller topikale steroider er tilladt, forudsat at de ikke er til behandling af en aktiv autoimmun lidelse.
20. Gravide eller ammende kvinder.

21. Modtaget en levende vaccine inden for 30 dage af planlagt start af studiemedicin.

    a. Levende eller levende svækket vaccination med replikeringspotentiale. Hvis en patient agter at modtage en COVID-19-vaccine før start af studielægemiddel, bør deltagelse i studiet udskydes mindst 1 uge efter enhver COVID-19-vaccination. Under behandlingsperioden anbefales det at udsætte COVID-19-vaccination, indtil patienter modtager og tolererer en stabil dosis af studielægemiddel. En vaccinedosis bør ikke være mindre end 48 timer før eller efter dosering af studielægemiddel.

22. Deltagere med en historie af myokarditis.

23. Troponin T (TnT) eller troponin I (TnI) > 2x institutionel ULN ved baseline.

    a. Patienter med TnT- eller TnI-niveauer mellem > 1 til 2x ULN er tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er ≤ 1x ULN. Hvis TnT- eller TnI-niveauer er > 1 til 2x ULN inden for 24 timer, kan forsøgspersonen gennemgå en kardiel evaluering og blive overvejet til behandling af undersøgeren baseret på den medicinske vurdering i patientens bedste interesse.

24. Historie eller nuværende evidens for signifikant (NCI-CTCAE grad ≥2) lokal eller systemisk infektion (f.eks. cellulitis, pneumoni, septikæmi), der kræver systemisk antibiotikabehandling inden for 2 uger før den første dosis af forsøgsmedicin.
25. Aktiv infektion, der kræver terapi.
26. Kendt overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for nogen af hjælpestofferne.
27. Tilstedeværelse af en alvorlig samtidig sygdom eller anden tilstand (f.eks. psykologiske, familie-, sociologiske eller geografiske omstændigheder), der ikke tillader tilstrækkelig opfølgning og overholdelse af protokollen.
28. Tidligere allogen stamcelletransplantation eller solide organtransplantation.
29. Enhver medicinsk tilstand, som efter undersøgerens mening ville gøre deltagelse i studiet ikke i patientens bedste interesse.