PROSECCO : Une étude de phase 2, monobras, néoadjuvante évaluant la combinaison cemiplimab, fianlimab et ipilimumab chez des patients atteints de mélanome chirurgicalement résécable

Critères d'inclusion :

1. Âgé d'au moins 18 ans à la date du consentement éclairé

2. Tous les patients doivent être soit au stade III (stade IIIB, IIIC, IIID) ou au stade IV (M1a, M1b, M1c) selon la 8ᵉ édition de l'AJCC et avoir un mélanome cutané (y compris le mélanome acral) confirmé histologiquement, cliniquement détectable et considéré comme complètement résécable chirurgicalement

   1. Les patients atteints d'une maladie de stade IIIA et de stade IV M1d sont exclus
   2. Les patients atteints de mélanome muqueux sont autorisés, mais plafonnés à 10 % de la population totale de l'étude
   3. Les patients atteints d'un mélanome de primitif inconnu sont autorisés, à condition qu'une résection chirurgicale complète soit prévue
   4. Les métastases en transit résécables (jusqu'à 3 lésions) avec ou sans atteinte ganglionnaire sont éligibles
3. Cliniquement détectable est défini comme une maladie cliniquement apparente et mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides. Les métastases ganglionnaires résécables doivent avoir un diamètre petit axe minimum de 1,5 cm, tandis que la taille minimale pour les autres métastases doit être de 1 cm.
4. État général (ECOG) PS 0-1

5. Fonction médullaire adéquate déterminée par :

   1. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹
   2. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
   3. Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm³

6. Fonction hépatique adéquate déterminée par :

   1. AST (aspartate aminotransférase)/ALT (alanine aminotransférase) ≤ 3 × la limite supérieure de la normale (LSN)
   2. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN
   3. Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN, sauf chez les patients avec un syndrome de Gilbert cliniquement documenté
7. Fonction rénale adéquate déterminée par une clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min selon l'équation de Cockcroft-Gault

8. Les femmes en âge de procréer (FAP)* doivent avoir un test sérique (bêta-hCG) négatif au dépistage.

   1. Les participants masculins de l'étude avec des partenaires FAP doivent utiliser des préservatifs pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude, sauf s'ils sont vasectomisés ou pratiquent l'abstinence sexuelle.
   2. Le partenaire vasectomisé ou le participant à l'étude vasectomisé doit avoir reçu une évaluation médicale de la réussite chirurgicale.
   3. L'abstinence périodique (méthodes du calendrier, symptothermique, post-ovulation), le retrait (coït interrompu), les spermicides uniquement, et l'allaitement maternel exclusif (AME) ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Le préservatif féminin et le préservatif masculin ne doivent pas être utilisés ensemble.

9. Les femmes en âge de procréer (FAP)* doivent être disposées à pratiquer une contraception hautement efficace avant la première dose/début du premier traitement, pendant l'étude, et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Les mesures contraceptives hautement efficaces incluent :

   1. utilisation stable d'une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) (orale, intravaginale, transdermique) ou d'une contraception hormonale à base de progestatifs uniquement (orale, injectable, implantable) associée à une inhibition de l'ovulation initiée 2 cycles menstruels ou plus avant le dépistage ;
   2. dispositif intra-utérin ; système intra-utérin à libération hormonale ;
   3. occlusion/ligature bilatérale des trompes ;
   4. partenaire vasectomisé (à condition que le partenaire masculin vasectomisé soit le seul partenaire sexuel de la participante FAP et que le partenaire vasectomisé ait obtenu une évaluation médicale de la réussite chirurgicale de la procédure) ; et/ou

   5. abstinence sexuelle†, ‡.

      • Le test de grossesse et la contraception sont requis pour les FAP.

      • Le test de grossesse et la contraception ne sont pas requis pour les femmes ménopausées ou stériles de façon permanente.

        • L'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode hautement efficace uniquement si elle est définie comme s'abstenant de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux médicaments de l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du sujet.

          • L'abstinence périodique (méthodes du calendrier, symptothermique, post-ovulation), le retrait (coït interrompu), les spermicides uniquement, et l'allaitement maternel exclusif (AME) ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Le préservatif féminin et le préservatif masculin ne doivent pas être utilisés ensemble.
10. Les FAP ne doivent pas accepter de donner d'ovocytes à des fins de procréation médicalement assistée pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 6 mois après le dernier traitement
11. Tous les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant l'essai et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de thérapie
12. Disposé et capable de respecter les visites à la clinique et les procédures liées à l'étude

13. Fournir un consentement éclairé signé par le patient de l'étude ou un représentant légalement acceptable

    Critères d'exclusion :

14. Mélanome uvéal primitif
15. Maladie auto-immune active en cours ou récente (dans les 2 ans) ayant nécessité un traitement systémique avec des agents immunosuppresseurs. Les suivants ne sont pas exclus : vitiligo, asthme infantile résolu, hypothyroïdie résiduelle ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif, et psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique.
16. Les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement systémique anticancéreux antérieur pour le mélanome. La radiothérapie antérieure pour le mélanome est autorisée si elle n'a pas été administrée à une lésion cible, ou si elle a été administrée à une lésion cible, il existe une preuve pathologique de progression de la maladie dans la même lésion.

17. Infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) ; ou diagnostic d'immunodéficience liée à ou entraînant une infection chronique.

    Notes :

    1. Les patients connus pour être séropositifs pour le VIH avec une infection contrôlée (charge virale indétectable et compte CD4 supérieur à 350, soit spontanément, soit sous un régime antiviral stable) sont autorisés. Pour les patients avec une infection VIH contrôlée, la surveillance sera effectuée selon les normes locales.
    2. Les patients connus pour être porteurs de l'hépatite B (AgHBs+) avec une infection contrôlée (ADN du virus de l'hépatite B sérique par PCR inférieur à la limite de détection ET recevant un traitement antiviral pour l'hépatite B) sont autorisés. Les patients avec des infections contrôlées doivent subir une surveillance périodique de l'ADN du VHB selon les normes locales et doivent rester sous traitement antiviral pendant au moins 6 mois au-delà de la dernière dose du médicament à l'étude.
    3. Les patients connus pour être séropositifs pour les anticorps anti-VHC (Ac anti-VHC+) avec une infection contrôlée (ARN du VHC indétectable par PCR, soit spontanément, soit en réponse à un traitement anti-VHC antérieur réussi) sont autorisés.
    4. Les patients atteints du VIH ou d'une hépatite doivent être examinés par un spécialiste qualifié (par exemple, en maladies infectieuses ou hépatologue) gérant cette maladie avant de commencer et régulièrement tout au long de leur participation à l'essai.
18. Cancer concomitant actuellement en progression ou nécessitant un traitement actif au cours des 2 dernières années, à l'exception des cancers présentant un risque négligeable de métastase ou de décès (carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate, cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire, cancer de la prostate localisé à un stade précoce ou carcinome canalaire in situ du sein).
19. Utilisation d'une dose immunosuppressive de corticostéroïdes (≥ 10 mg de prednisone ou équivalent) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés, à condition qu'ils ne soient pas utilisés pour traiter un trouble auto-immune actif.
20. Femmes enceintes ou allaitantes.

21. Avoir reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début prévu du médicament à l'étude.

    a. Vaccination vivante ou vivante atténuée avec un potentiel de réplication. Si un patient prévoit de recevoir un vaccin COVID-19 avant le début du médicament à l'étude, la participation à l'étude doit être retardée d'au moins 1 semaine après toute vaccination COVID-19. Pendant la période de traitement, il est recommandé de retarder la vaccination COVID-19 jusqu'à ce que les patients reçoivent et tolèrent une dose stable du médicament à l'étude. Une dose de vaccin ne doit pas être administrée moins de 48 heures avant ou après l'administration du médicament à l'étude.

22. Participants ayant des antécédents de myocardite.

23. Troponine T (TnT) ou troponine I (TnI) > 2 × la LSN institutionnelle au départ.

    a. Les patients avec des niveaux de TnT ou TnI entre > 1 et 2 × LSN sont autorisés si les niveaux répétés dans les 24 heures sont ≤ 1 × LSN. Si les niveaux de TnT ou TnI sont > 1 à 2 × LSN dans les 24 heures, le sujet peut subir une évaluation cardiaque et être considéré pour un traitement par l'investigateur en fonction du jugement médical dans l'intérêt supérieur du patient.

24. Antécédents ou preuve actuelle d'une infection significative (grade NCI-CTCAE ≥ 2) locale ou systémique (par exemple, cellulite, pneumonie, septicémie) nécessitant un traitement antibiotique systémique dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament de l'essai.
25. Infection active nécessitant un traitement.
26. Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients.
27. Présence d'une maladie concomitante grave ou d'une autre condition (par exemple, circonstances psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques) qui ne permet pas un suivi adéquat et le respect du protocole.
28. Greffe allogénique de cellules souches ou greffe d'organe solide antérieure.
29. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait la participation à l'étude contraire à l'intérêt supérieur du patient.