PROSECCO：一项针对可手术切除黑色素瘤患者的2期、单臂、新辅助研究，评估西米普利单抗、非安利单抗和伊匹单抗联合治疗

纳入标准：

1. 签署知情同意书之日年龄≥18岁

2. 根据AJCC第8版分期标准，所有患者必须为III期（IIIB、IIIC、IIID期）或IV期（M1a、M1b、M1c期），且经组织学确诊为临床可检测且被认为可完全手术切除的皮肤黑色素瘤（包括肢端黑色素瘤）

   1. IIIA期和IV期M1d疾病患者排除
   2. 允许黏膜黑色素瘤患者入组，但不超过研究总人群的10%
   3. 允许原发灶不明的黑色素瘤患者入组，前提是计划进行完全手术切除
   4. 允许存在可切除的经淋巴转移病灶（最多3处），无论是否伴有淋巴结受累
3. 临床可检测定义为根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）临床明显且可测量的疾病。可切除淋巴结转移灶短径最小应为1.5cm，其他转移灶最小尺寸应为1cm。
4. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-1分

5. 骨髓功能充足，定义为：

   1. 绝对中性粒细胞计数≥1.5×10⁹/L
   2. 血红蛋白≥9.0 g/dL
   3. 血小板计数≥75,000/mm³

6. 肝功能充足，定义为：

   1. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3倍正常值上限（ULN）
   2. 碱性磷酸酶≤2.5×ULN
   3. 血清总胆红素≤1.5×ULN（临床确诊的吉尔伯特综合征患者除外）
7. 肾功能充足，定义为使用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率≥30 ml/min

8. 有生育能力的女性（WOCBP）*在筛查时血清人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）必须为阴性。

   1. 有WOCBP伴侣的男性研究参与者必须在研究期间及末次研究治疗后6个月内使用避孕套，除非已接受输精管结扎术或实行禁欲。
   2. 接受输精管结扎术的伴侣或研究参与者必须经过手术成功性的医学评估。
   3. 周期性禁欲（日历法、症状体温法、排卵后法）、体外射精、仅使用杀精剂及哺乳期闭经避孕法均不可接受。女用避孕套和男用避孕套不应同时使用。

9. 有生育能力的女性（WOCBP）*必须愿意在研究首次给药/治疗开始前、研究期间及末次给药后至少6个月内采取高效避孕措施。高效避孕措施包括：

   1. 稳定使用联合（含雌激素和孕激素）激素避孕法（口服、阴道内、透皮）或仅含孕激素的激素避孕法（口服、注射、植入），并在筛查前至少2个月经周期开始使用以抑制排卵；
   2. 宫内节育器；宫内激素释放系统；
   3. 双侧输卵管结扎/闭塞术；
   4. 接受输精管结扎术的伴侣（前提是该男性伴侣是WOCBP研究参与者的唯一性伴侣，且已获得该手术成功性的医学评估）；和/或

   5. 性禁欲†,‡。

      • WOCBP需要进行妊娠检测和避孕。

      • 绝经后或永久不育的女性无需进行妊娠检测和避孕。

        • 性禁欲仅在定义为在整个研究药物相关风险期内避免异性性交时才被视为高效避孕方法。性禁欲的可靠性需根据临床试验持续时间及受试者偏好和惯常生活方式进行评估。

          • 周期性禁欲（日历法、症状体温法、排卵后法）、体外射精、仅使用杀精剂及哺乳期闭经避孕法均不可接受。女用避孕套和男用避孕套不应同时使用。
10. WOCBP必须同意在整个研究期间及末次治疗后6个月内不为辅助生殖目的捐献卵子
11. 所有男性必须同意在试验期间及接受末次治疗剂量后6个月内不捐献精子
12. 愿意且能够遵守门诊访视和研究相关程序

13. 提供由研究患者或法定可接受代表签署的知情同意书

    排除标准：

14. 原发性葡萄膜黑色素瘤
15. 正在发生或近期（2年内）患有需要全身免疫抑制剂治疗的活动性自身免疫疾病。以下情况不排除：白癜风、已痊愈的儿童期哮喘、仅需激素替代治疗的残留甲状腺功能减退症，以及无需全身治疗的银屑病。
16. 患者不得曾接受任何针对黑色素瘤的全身性抗癌治疗。允许既往针对黑色素瘤进行放疗，前提是未照射靶病灶，或虽照射靶病灶但同一病灶有病理学证据显示疾病进展。

17. 人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染未受控制；或诊断为与慢性感染相关或导致慢性感染的免疫缺陷。

    备注：

    1. 允许已知HIV感染但感染受控（病毒载量检测不到且CD4计数＞350，无论是自发或稳定抗病毒方案下）的患者入组。对于感染受控的HIV患者，将按当地标准进行监测。
    2. 允许已知乙型肝炎（HBsAg阳性）但感染受控（血清HBV DNA PCR低于检测下限且正在接受抗乙肝病毒治疗）的患者入组。感染受控的患者必须按当地标准定期监测HBV DNA，且必须在末次研究药物给药后继续抗病毒治疗至少6个月。
    3. 允许已知丙型肝炎病毒抗体阳性（HCV Ab+）但感染受控（HCV RNA PCR检测不到，无论是自发或既往成功抗HCV治疗后）的患者入组。
    4. HIV或肝炎患者必须在开始试验前及整个参与期间由管理该疾病的合格专科医生（如感染科或肝病科医生）进行评估。
18. 目前正在进展或过去2年内需要积极治疗的并发恶性肿瘤，但转移或死亡风险极低的癌症除外（已充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、局限性早期前列腺癌或乳腺导管原位癌）。
19. 在研究药物首次给药前14天内使用免疫抑制剂量的皮质类固醇（≥10mg泼尼松或等效剂量）。允许使用吸入或外用类固醇，前提是不用于治疗活动性自身免疫疾病。
20. 妊娠或哺乳期女性

21. 在研究药物计划开始前30天内接种过活疫苗。

    a. 具有复制潜力的活疫苗或减毒活疫苗。若患者计划在研究药物开始前接种COVID-19疫苗，应推迟参与研究至少至任何COVID-19疫苗接种后1周。治疗期间，建议推迟COVID-19疫苗接种直至患者接受并耐受稳定剂量的研究药物。疫苗接种时间不应在研究药物给药前后48小时内。

22. 有心肌炎病史的参与者

23. 基线时肌钙蛋白T（TnT）或肌钙蛋白I（TnI）＞2倍机构ULN。

    a. 若TnT或TnI水平在＞1至2倍ULN之间，允许在24小时内复查水平≤1倍ULN的患者入组。若24小时内TnT或TnI水平仍＞1至2倍ULN，受试者可接受心脏评估，研究者可根据符合患者最佳利益的医学判断考虑是否给予治疗。

24. 首次试验给药前2周内，有需要全身抗生素治疗的显著（NCI-CTCAE ≥2级）局部或全身感染史或现有证据（如蜂窝织炎、肺炎、败血症）。
25. 需要治疗的活动性感染
26. 已知对活性物质或任何辅料过敏
27. 存在严重并发疾病或其他状况（如心理、家庭、社会或地理环境），导致无法充分随访和遵守方案
28. 既往异基因干细胞移植或实体器官移植
29. 研究者认为任何可能使患者参与研究不符合其最佳利益的医疗状况