PROSECCO: Badanie fazy 2, jednoramienne, neoadjuwantowe oceniające kombinację cemiplimabu, fianlimabu i ipilimumabu u pacjentów z chirurgicznie resekowalnym czerniakiem

Kryteria włączenia:

1. Wiek co najmniej 18 lat w dniu wyrażenia świadomej zgody

2. Wszyscy pacjenci muszą mieć albo stadium III (stadium IIIB, IIIC, IIID) albo stadium IV (M1a, M1b, M1c) według klasyfikacji ATJCC 8. wydania oraz histologicznie potwierdzonego czerniaka skóry (w tym czerniaka akralnego), który jest klinicznie wykrywalny i uznany za całkowicie resekowalny chirurgicznie

   1. Pacjenci ze stadium IIIA i stadium IV M1d są wykluczeni
   2. Pacjenci z czerniakiem błon śluzowych są dopuszczeni, ale ich liczba jest ograniczona do 10% całkowitej populacji badanej
   3. Pacjenci z czerniakiem o nieznanym pierwotnym ognisku są dopuszczeni, pod warunkiem zaplanowania całkowitej resekcji chirurgicznej
   4. Resekowalne przerzuty tranzytowe (do 3 zmian) z zajęciem węzłów chłonnych lub bez są kwalifikowalne
3. Klinicznie wykrywalny definiuje się jako chorobę, która jest klinicznie widoczna i mierzalna zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych. Resekowalne przerzuty do węzłów chłonnych powinny mieć minimalną średnicę w osi krótkiej 1,5 cm, podczas gdy minimalny rozmiar dla innych przerzutów powinien wynosić 1 cm.
4. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-1

5. Prawidłowa funkcja szpiku kostnego określona przez:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 x 10⁹/L
   2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   3. Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm³

6. Prawidłowa funkcja wątroby określona przez:

   1. AspAT (aminotransferaza asparaginianowa)/AlAT (aminotransferaza alaninowa) ≤ 3x górna granica normy (GGN)
   2. Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN
   3. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z klinicznie udokumentowanym zespołem Gilberta
7. Prawidłowa funkcja nerek określona przez klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta

8. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP)* muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (beta-hCG) podczas badania przesiewowego.

   1. Męscy uczestnicy badania z partnerkami WOCBP są zobowiązani do używania prezerwatyw podczas badania i do 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego, chyba że są poddani wazektomii lub praktykują abstynencję seksualną.
   2. Partner poddany wazektomii lub uczestnik badania poddany wazektomii muszą mieć potwierdzenie skuteczności zabiegu w ocenie lekarskiej.
   3. Okresowa abstynencja (metody kalendarzowe, objawowo-termiczne, poowulacyjne), stosunek przerywany, wyłącznie środki plemnikobójcze oraz metoda LAM nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatywa żeńska i męska nie powinny być używane razem.

9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP)* muszą być gotowe do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji przed podaniem pierwszej dawki/rozpoczęciem pierwszego leczenia, podczas badania oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce. Wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne obejmują:

   1. stabilne stosowanie złożonej hormonalnej antykoncepcji (zawierającej estrogen i progestagen) doustnej, dopochwowej, przezskórnej lub hormonalnej antykoncepcji zawierającej wyłącznie progestagen (doustnej, iniekcyjnej, implantowanej) związanej z zahamowaniem owulacji rozpoczętej na 2 lub więcej cykli miesiączkowych przed badaniem przesiewowym;
   2. wkładkę wewnątrzmaciczną; system uwalniający hormony wewnątrzmaciczny;
   3. obustronną podwiązanie jajowodów;
   4. partnera poddanego wazektomii (pod warunkiem, że męski partner poddany wazektomii jest jedynym partnerem seksualnym uczestniczki badania WOCBP oraz że partner poddany wazektomii uzyskał ocenę lekarską skuteczności zabiegu); i/lub

   5. abstynencję seksualną†, ‡.

      • Testy ciążowe i antykoncepcja są wymagane dla WOCBP.

      • Testy ciążowe i antykoncepcja nie są wymagane dla kobiet po menopauzie lub trwale sterylnych.

        • Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z lekami badawczymi. Niezawodność abstynencji seksualnej musi być oceniana w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia uczestnika.

          • Okresowa abstynencja (metody kalendarzowe, objawowo-termiczne, poowulacyjne), stosunek przerywany, wyłącznie środki plemnikobójcze oraz metoda LAM nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatywa żeńska i męska nie powinny być używane razem.
10. WOCBP nie mogą wyrazić zgody na oddawanie komórek jajowych do celów wspomaganej reprodukcji przez cały okres badania i do 6 miesięcy po ostatnim leczeniu
11. Wszyscy mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia podczas badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki terapii
12. Gotowość i zdolność do przestrzegania wizyt w klinice i procedur związanych z badaniem

13. Dostarczenie podpisanej świadomej zgody przez pacjenta badania lub prawnie akceptowalnego przedstawiciela

    Kryteria wyłączenia:

14. Pierwotny czerniak naczyniówki
15. Trwająca lub niedawna (w ciągu 2 lat) aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała systemowego leczenia lekami immunosupresyjnymi. Nie wykluczają: bielactwa, astmy dziecięcej, która ustąpiła, resztkowej niedoczynności tarczycy wymagającej jedynie suplementacji hormonalnej oraz łuszczycy nie wymagającej leczenia systemowego.
16. Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnej wcześniejszej systemowej terapii przeciwnowotworowej przeciwko czerniakowi. Wcześniejsza radioterapia przeciwko czerniakowi jest dozwolona, jeśli nie była podawana do zmiany docelowej lub jeśli była podawana do zmiany docelowej, istnieje patologiczny dowód progresji choroby w tej samej zmianie.

17. Niekontrolowane zakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV); lub rozpoznanie niedoboru odporności związanego z przewlekłym zakażeniem lub prowadzącego do niego.

    Uwagi:

    1. Dopuszcza się pacjentów ze znanym zakażeniem HIV, którzy mają kontrolowane zakażenie (niewykrywalne miano wirusa i liczba CD4 powyżej 350, spontanicznie lub na stabilnym schemacie leczenia przeciwwirusowego). Dla pacjentów z kontrolowanym zakażeniem HIV monitorowanie będzie prowadzone zgodnie z lokalnymi standardami.
    2. Dopuszcza się pacjentów ze znanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HepBsAg+), którzy mają kontrolowane zakażenie (DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy metodą PCR poniżej granicy wykrywalności ORAZ otrzymują terapię przeciwwirusową przeciwko WZW B). Pacjenci z kontrolowanymi zakażeniami muszą przechodzić okresowe monitorowanie DNA HBV zgodnie z lokalnymi standardami i muszą pozostawać na terapii przeciwwirusowej przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
    3. Dopuszcza się pacjentów, którzy są znani jako dodatni pod względem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab+), którzy mają kontrolowane zakażenie (niewykrywalny RNA HCV metodą PCR, spontanicznie lub w odpowiedzi na udany wcześniejszy kurs terapii przeciw HCV).
    4. Pacjenci z HIV lub zapaleniem wątroby muszą być skonsultowani przez wykwalifikowanego specjalistę (np. chorób zakaźnych lub hepatologa) prowadzącego tę chorobę przed rozpoczęciem i regularnie w trakcie ich udziału w badaniu.
18. Współistniejący nowotwór złośliwy, który obecnie postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, miejscowo zaawansowany wczesny rak prostaty lub rak przewodowy in situ piersi).
19. Stosowanie immunosupresyjnej dawki kortykosteroidów (≥ 10 mg prednizonu lub odpowiednika) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku badawczego. Sterydy wziewne lub miejscowe są dozwolone, pod warunkiem, że nie są stosowane w leczeniu aktywnej choroby autoimmunologicznej.
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

21. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leku badawczego.

    a. Szczepienie żywą lub żywą atenuowaną szczepionką o potencjale replikacyjnym. Jeśli pacjent zamierza otrzymać szczepionkę przeciw COVID-19 przed rozpoczęciem leku badawczego, udział w badaniu powinien zostać opóźniony o co najmniej 1 tydzień po jakimkolwiek szczepieniu przeciw COVID-19. W okresie leczenia zaleca się opóźnienie szczepienia przeciw COVID-19 do czasu, gdy pacjenci otrzymują i tolerują stałą dawkę leku badawczego. Dawka szczepionki nie powinna być podawana mniej niż 48 godzin przed lub po podaniu leku badawczego.

22. Uczestnicy z wywiadem zapalenia mięśnia sercowego.

23. Troponina T (TnT) lub troponina I (TnI) > 2x instytucjonalna GGN na początku badania.

    a. Pacjenci z poziomami TnT lub TnI między > 1 a 2x GGN są dopuszczeni, jeśli powtórne poziomy w ciągu 24 godzin są ≤ 1x GGN. Jeśli poziomy TnT lub TnI wynoszą > 1 do 2x GGN w ciągu 24 godzin, uczestnik może przejść ocenę kardiologiczną i zostać rozważony do leczenia przez badacza na podstawie oceny medycznej w najlepszym interesie pacjenta.

24. Wywiad lub obecne objawy istotnej (stopień NCI-CTCAE ≥2) infekcji miejscowej lub ogólnoustrojowej (np. zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc, posocznica) wymagającej systemowego leczenia antybiotykami w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.
25. Aktywna infekcja wymagająca leczenia.
26. Znana nadwrażliwość na substancje czynne lub którykolwiek ze składników pomocniczych.
27. Obecność ciężkiej współistniejącej choroby lub innego stanu (np. okoliczności psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne), które nie pozwalają na odpowiednią obserwację i przestrzeganie protokołu.
28. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu stałego.
29. Jakikolwiek stan medyczny, który w opinii badacza sprawiłby, że udział w badaniu nie byłby w najlepszym interesie pacjenta.