PROSECCO: Uno studio di Fase 2, a braccio singolo, neoadiuvante che valuta la combinazione di Cemiplimab, Fianlimab e Ipilimumab in pazienti con melanoma chirurgicamente resecabile

Criteri di inclusione:

1. Almeno 18 anni di età alla data del consenso informato

2. Tutti i pazienti devono essere in stadio III (stadio IIIB, IIIC, IIID) o stadio IV (M1a, M1b, M1c) secondo l'edizione ATJCC 8 e avere melanoma cutaneo (compreso melanoma acrale) confermato istologicamente, clinicamente rilevabile e considerato completamente resecabile chirurgicamente

   1. I pazienti con malattia in stadio IIIA e stadio IV M1d sono esclusi
   2. I pazienti con melanoma mucosale sono ammessi ma limitati al 10% della popolazione totale dello studio
   3. Sono ammessi pazienti con melanoma di origine primaria sconosciuta, purché sia pianificata una resezione chirurgica completa
   4. Sono eleggibili metastasi in transito resecabili (fino a 3 lesioni) con o senza coinvolgimento linfonodale
3. Clinicamente rilevabile è definito come malattia clinicamente evidente e misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi. Le metastasi linfonodali resecabili devono avere un diametro minimo dell'asse corto di 1,5 cm, mentre la dimensione minima per altre metastasi deve essere di 1 cm.
4. Performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

5. Adeguata funzionalità midollare determinata da:

   1. Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1,5 x 10⁹/L
   2. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
   3. Piastrine ≥ 75.000/mm³

6. Adeguata funzionalità epatica determinata da:

   1. AST (aspartato aminotransferasi)/ALT (alanina aminotransferasi) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
   2. Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte ULN
   3. Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte ULN, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert clinicamente documentata
7. Adeguata funzionalità renale determinata da clearance della creatinina ≥ 30 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault

8. Le donne in età fertile (WOCBP)* devono avere un test di gravidanza sierico (beta-hCG) negativo allo screening.

   1. I partecipanti maschi con partner WOCBP devono utilizzare il preservativo durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio, a meno che non siano vasectomizzati o pratichino l'astinenza sessuale.
   2. Il partner vasectomizzato o il partecipante allo studio vasectomizzato deve aver ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico.
   3. L'astinenza periodica (metodi del calendario, sintotermico, post-ovulatorio), il coito interrotto, gli spermicidi soli e il metodo dell'amenorrea da allattamento (LAM) non sono metodi contraccettivi accettabili. Il preservativo femminile e quello maschile non devono essere utilizzati insieme.

9. Le donne in età fertile (WOCBP)* devono essere disposte a praticare una contraccezione altamente efficace prima della dose iniziale/inizio del primo trattamento, durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose. Le misure contraccettive altamente efficaci includono:

   1. uso stabile di contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) (orale, intravaginale, transdermica) o contraccezione ormonale solo con progestinici (orale, iniettabile, impiantabile) associata all'inibizione dell'ovulazione iniziata 2 o più cicli mestruali prima dello screening;
   2. dispositivo intrauterino; sistema intrauterino a rilascio ormonale;
   3. occlusione/legatura bilaterale delle tube;
   4. partner vasectomizzato (purché il partner maschile vasectomizzato sia l'unico partner sessuale della partecipante WOCBP e che il partner vasectomizzato abbia ottenuto una valutazione medica del successo chirurgico della procedura); e/o

   5. astinenza sessuale†, ‡.

      • Il test di gravidanza e la contraccezione sono richiesti per le WOCBP.

      • Il test di gravidanza e la contraccezione non sono richiesti per le donne in post-menopausa o permanentemente sterili.

        • L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come astensione dal rapporto eterosessuale durante l'intero periodo di rischio associato ai farmaci dello studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

          • L'astinenza periodica (metodi del calendario, sintotermico, post-ovulatorio), il coito interrotto, gli spermicidi soli e il metodo dell'amenorrea da allattamento (LAM) non sono metodi contraccettivi accettabili. Il preservativo femminile e quello maschile non devono essere utilizzati insieme.
10. Le WOCBP non devono acconsentire a donare ovociti a fini di riproduzione assistita durante l'intero studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento
11. Tutti gli uomini devono acconsentire a non donare spermatozoi durante la sperimentazione e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di terapia
12. Disponibilità e capacità di rispettare le visite cliniche e le procedure correlate allo studio

13. Fornire il consenso informato firmato dal paziente dello studio o dal rappresentante legalmente accettabile

    Criteri di esclusione:

14. Melanoma uveale primario
15. Malattia autoimmune attiva in corso o recente (entro 2 anni) che ha richiesto trattamento sistemico con agenti immunosoppressori. Non sono esclusivi: vitiligine, asma infantile risolto, ipotiroidismo residuo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva e psoriasi che non richiede trattamento sistemico.
16. I pazienti non devono aver ricevuto alcuna precedente terapia sistemica anti-cancro per il melanoma. È consentita la radioterapia precedente per il melanoma se non somministrata a una lesione bersaglio, o se somministrata a una lesione bersaglio c'è evidenza patologica di progressione della malattia nella stessa lesione.

17. Infezione non controllata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV); o diagnosi di immunodeficienza correlata o risultante in infezione cronica.

    Note:

    1. Sono ammessi pazienti con HIV noto che hanno un'infezione controllata (carica virale non rilevabile e conta dei CD4 superiore a 350, spontaneamente o con un regime antivirale stabile). Per i pazienti con infezione da HIV controllata, il monitoraggio sarà eseguito secondo gli standard locali.
    2. Sono ammessi pazienti con epatite B nota (HepBsAg+) che hanno un'infezione controllata (PCR del DNA del virus dell'epatite B sierica al di sotto del limite di rilevamento E in terapia antivirale per l'epatite B). I pazienti con infezioni controllate devono sottoporsi a monitoraggio periodico del DNA dell'HBV secondo gli standard locali e devono rimanere in terapia antivirale per almeno 6 mesi oltre l'ultima dose del farmaco in studio sperimentale.
    3. Sono ammessi pazienti noti positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab+) che hanno un'infezione controllata (RNA dell'HCV non rilevabile mediante PCR, spontaneamente o in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-HCV di successo).
    4. I pazienti con HIV o epatite devono essere valutati da uno specialista qualificato (es. malattie infettive o epatologo) che gestisce questa malattia prima dell'inizio e regolarmente durante la loro partecipazione alla sperimentazione.
18. Neoplasia maligna concomitante attualmente in progressione o che ha richiesto trattamento attivo negli ultimi 2 anni, ad eccezione di tumori con rischio trascurabile di metastasi o morte (carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle, carcinoma prostatico localizzato in stadio precoce o carcinoma duttale in situ della mammella).
19. Uso di corticosteroidi a dosi immunosoppressive (≥ 10 mg di prednisone o equivalente) entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio. Sono consentiti steroidi inalati o topici, purché non per il trattamento di un disturbo autoimmune attivo.
20. Donne in gravidanza o in allattamento.

21. Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni dalla data prevista di inizio del farmaco in studio.

    a. Vaccinazione viva o viva attenuata con potenziale replicativo. Se un paziente intende ricevere un vaccino COVID-19 prima dell'inizio del farmaco in studio, la partecipazione allo studio dovrebbe essere ritardata di almeno 1 settimana dopo qualsiasi vaccinazione COVID-19. Durante il periodo di trattamento, si raccomanda di ritardare la vaccinazione COVID-19 fino a quando i pazienti stanno ricevendo e tollerando una dose stabile del farmaco in studio. Una dose di vaccino non deve essere somministrata meno di 48 ore prima o dopo la somministrazione del farmaco in studio.

22. Partecipanti con anamnesi di miocardite.

23. Troponina T (TnT) o troponina I (TnI) > 2 volte ULN istituzionale al basale.

    a. Sono ammessi pazienti con livelli di TnT o TnI compresi tra > 1 e 2 volte ULN se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤ 1 volta ULN. Se i livelli di TnT o TnI sono > 1 a 2 volte ULN entro 24 ore, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere considerato per il trattamento dallo sperimentatore in base al giudizio medico nell'interesse migliore del paziente.

24. Anamnesi o evidenza attuale di infezione significativa (grado NCI-CTCAE ≥2) locale o sistemica (es. cellulite, polmonite, setticemia) che ha richiesto trattamento antibiotico sistemico entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in sperimentazione.
25. Infezione attiva che richiede terapia.
26. Ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti.
27. Presenza di una grave malattia concomitante o di un'altra condizione (es. circostanze psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche) che non consente un adeguato follow-up e l'adesione al protocollo.
28. Trapianto allogenico di cellule staminali o trapianto di organo solido precedente.
29. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe la partecipazione allo studio non nel migliore interesse del paziente.