PROSECCO: Un estudio de fase 2, de un solo brazo, neoadyuvante que evalúa la combinación de cemiplimab, fianlimab e ipilimumab en pacientes con melanoma quirúrgicamente resecable

Criterios de inclusión:

1. Tener al menos 18 años de edad en la fecha de otorgar el consentimiento informado

2. Todos los pacientes deben ser estadio III (estadio IIIB, IIIC, IIID) o estadio IV (M1a, M1b, M1c) según la 8ª edición del ATJCC y tener melanoma cutáneo (incluido melanoma acral) histológicamente confirmado que sea clínicamente detectable y se considere completamente resecable quirúrgicamente

   1. Se excluyen los pacientes con enfermedad en estadio IIIA y estadio IV M1d
   2. Se permiten pacientes con melanoma de mucosas, pero se limitan al 10% de la población total del estudio
   3. Se permiten pacientes con melanoma de origen primario desconocido, siempre que se planifique una resección quirúrgica completa
   4. Son elegibles las metástasis en tránsito resecables (hasta 3 lesiones) con o sin afectación ganglionar
3. Clínicamente detectable se define como enfermedad que es clínicamente aparente y medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos. Las metástasis ganglionares resecables deben tener un diámetro de eje corto mínimo de 1,5 cm, mientras que el tamaño mínimo para otras metástasis debe ser de 1 cm.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

5. Función de la médula ósea adecuada determinada por:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L
   2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   3. Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm³

6. Función hepática adecuada determinada por:

   1. AST (aspartato aminotransferasa)/ALT (alanina aminotransferasa) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal (LSN)
   2. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el LSN
   3. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el LSN, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert clínicamente documentado
7. Función renal adecuada determinada por un aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault

8. Las mujeres con capacidad de gestación (WOCBP)* deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo sérico (beta-hCG) en el cribado.

   1. Los participantes masculinos del estudio con parejas WOCBP deben usar condones durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio, a menos que estén vasectomizados o practiquen la abstinencia sexual.
   2. La pareja vasectomizada o el participante del estudio vasectomizado debe haber recibido una evaluación médica del éxito quirúrgico.
   3. La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmico, postovulación), la retirada (coitus interruptus), los espermicidas únicamente y el MELA no son métodos aceptables de anticoncepción. El condón femenino y el condón masculino no deben usarse juntos.

9. Las mujeres con capacidad de gestación (WOCBP)* deben estar dispuestas a practicar una anticoncepción altamente efectiva antes de la dosis inicial/inicio del primer tratamiento, durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis. Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen:

   1. uso estable de anticoncepción hormonal combinada (que contenga estrógeno y progestágeno) (oral, intravaginal, transdérmica) o anticoncepción hormonal solo con progestágeno (oral, inyectable, implantable) asociada con inhibición de la ovulación iniciada 2 o más ciclos menstruales antes del cribado;
   2. dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas;
   3. oclusión/ligadura tubárica bilateral;
   4. pareja vasectomizada (siempre que la pareja masculina vasectomizada sea la única pareja sexual de la participante del estudio WOCBP y que la pareja vasectomizada haya obtenido una evaluación médica del éxito quirúrgico del procedimiento); y/o

   5. abstinencia sexual†, ‡.

      • Se requieren pruebas de embarazo y anticoncepción para las WOCBP.

      • No se requieren pruebas de embarazo y anticoncepción para las mujeres posmenopáusicas o permanentemente estériles.

        • La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de relaciones sexuales heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los fármacos del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

          • La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmico, postovulación), la retirada (coitus interruptus), los espermicidas únicamente y el MELA no son métodos aceptables de anticoncepción. El condón femenino y el condón masculino no deben usarse juntos.
10. Las WOCBP no deben aceptar donar óvulos con fines de reproducción asistida durante todo el estudio y hasta 6 meses después del último tratamiento
11. Todos los hombres deben aceptar no donar esperma durante el ensayo y durante 6 meses después de recibir la última dosis de terapia
12. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas clínicas y los procedimientos relacionados con el estudio

13. Proporcionar consentimiento informado firmado por el paciente del estudio o representante legalmente aceptable

    Criterios de exclusión:

14. Melanoma uveal primario
15. Enfermedad autoinmune activa en curso o reciente (dentro de los 2 años) que requirió tratamiento sistémico con agentes inmunosupresores. Los siguientes no son criterios de exclusión: vitíligo, asma infantil que se ha resuelto, hipotiroidismo residual que solo requiere terapia de reemplazo hormonal y psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.
16. Los pacientes no deben haber recibido ninguna terapia sistémica previa contra el cáncer para el melanoma. Se permite la radioterapia previa para el melanoma si no se administró a una lesión diana, o si se administró a una lesión diana hay evidencia patológica de progresión de la enfermedad en la misma lesión.

17. Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC); o diagnóstico de inmunodeficiencia que esté relacionada con, o resulte en, infección crónica.

    Notas:

    1. Se permiten pacientes con VIH conocido que tengan la infección controlada (carga viral indetectable y recuento de CD4 superior a 350, ya sea espontáneamente o con un régimen antiviral estable). Para pacientes con infección por VIH controlada, el seguimiento se realizará según los estándares locales.
    2. Se permiten pacientes con hepatitis B conocida (HepBsAg+) que tengan la infección controlada (ADN del virus de la hepatitis B en suero por PCR que esté por debajo del límite de detección Y que estén recibiendo terapia antiviral para la hepatitis B). Los pacientes con infecciones controladas deben someterse a un seguimiento periódico del ADN del VHB según los estándares locales y deben permanecer en terapia antiviral durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco en investigación del estudio.
    3. Se permiten pacientes que sean positivos conocidos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (Ab VHC+) que tengan la infección controlada (ARN del VHC indetectable por PCR, ya sea espontáneamente o en respuesta a un curso previo exitoso de terapia anti-VHC).
    4. Los pacientes con VIH o hepatitis deben ser evaluados por un especialista calificado (por ejemplo, enfermedades infecciosas o hepatólogo) que maneje esta enfermedad antes de comenzar y regularmente durante su participación en el ensayo.
18. Neoplasia maligna concurrente que esté progresando actualmente o que haya requerido tratamiento activo en los últimos 2 años, excepto cánceres con riesgo insignificante de metástasis o muerte (carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado en estadio temprano o carcinoma ductal in situ de mama).
19. Uso de dosis inmunosupresoras de corticosteroides (≥ 10 mg de prednisona o equivalente) dentro de los 14 días previos a la primera dosis del medicamento en estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos, siempre que no sean para el tratamiento de un trastorno autoinmune activo.
20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

21. Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos al inicio planificado del medicamento en estudio.

    a. Vacunación viva o viva atenuada con potencial replicativo. Si un paciente tiene la intención de recibir una vacuna contra la COVID-19 antes del inicio del fármaco del estudio, la participación en el estudio debe retrasarse al menos 1 semana después de cualquier vacunación contra la COVID-19. Durante el período de tratamiento, se recomienda retrasar la vacunación contra la COVID-19 hasta que los pacientes estén recibiendo y tolerando una dosis estable del fármaco del estudio. Una dosis de vacuna no debe administrarse menos de 48 horas antes o después de la administración del fármaco del estudio.

22. Participantes con antecedentes de miocarditis.

23. Troponina T (TnT) o troponina I (TnI) > 2 veces el LSN institucional en la línea basal.

    a. Se permiten pacientes con niveles de TnT o TnI entre > 1 y 2 veces el LSN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son ≤ 1 vez el LSN. Si los niveles de TnT o TnI están entre > 1 y 2 veces el LSN dentro de las 24 horas, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para tratamiento por el investigador según el juicio médico en el mejor interés del paciente.

24. Antecedentes o evidencia actual de infección local o sistémica significativa (grado ≥2 según NCI-CTCAE) (por ejemplo, celulitis, neumonía, septicemia) que requiera tratamiento antibiótico sistémico dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del medicamento del ensayo.
25. Infección activa que requiera terapia.
26. Hipersensibilidad conocida a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes.
27. Presencia de una enfermedad concurrente grave u otra condición (por ejemplo, circunstancias psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas) que no permita un seguimiento adecuado y el cumplimiento del protocolo.
28. Trasplante alogénico de células madre o trasplante de órgano sólido previo.
29. Cualquier condición médica que, en opinión del investigador, haría que la participación en el estudio no fuera del mejor interés del paciente.