PROSECCO: Kaksivaiheinen, yksihaarainen, neoadjuvantti tutkimus, jossa arvioidaan Cemiplimab-, Fianlimab- ja Ipilimumab-yhdistelmää kirurgisesti poistettavassa melanoomapotilaissa

Valintakriteerit:

1. Vähintään 18 vuoden ikäinen tiedostetun suostumuksen antamispäivänä

2. Kaikkien potilaiden on oltava joko vaiheessa III (vaihe IIIB, IIIC, IIID) tai vaiheessa IV (M1a, M1b, M1c) ATJCC 8. painoksen mukaisesti, ja heillä on histologisesti varmistettu kutanen melanooma (mukaan lukien akraalinen melanooma), joka on kliinisesti havaittavissa ja täysin kirurgisesti resektiokelpoinen

   1. Potilaat vaiheessa IIIA ja vaiheessa IV M1d sairaudella suljetaan pois
   2. Limakalvomelanoomapotilaat sallitaan, mutta heidän osuutensa rajoitetaan 10 %:iin koko tutkimuspopulaatiosta
   3. Melanoomapotilaat, joiden primaaritumori on tuntematon, sallitaan, mikäli täysi kirurginen resektio on suunniteltu
   4. Resektiokelpoiset in-transit-metastaasit (enintään 3 leesiota) solmuvaikutuksen kanssa tai ilman ovat kelvollisia
3. Kliinisesti havaittavissa tarkoittaa sairautta, joka on kliinisesti ilmeistä ja mitattavissa Response Evaluation Criteria in Solid Tumors -kriteerien mukaisesti. Resektiokelpoisten solmumetastaasien lyhyen akselin halkaisijan tulee olla vähintään 1,5 cm, kun taas muiden metastaasien vähimmäiskoko tulee olla 1 cm.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-1

5. Riittävä luuydintoiminta seuraavien määrittämänä:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 10⁹/l
   2. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
   3. Trombosyyttien määrä ≥ 75 000/mm³

6. Riittävä maksatoiminta seuraavien määrittämänä:

   1. AST (aspartaattiaminotransferaasi)/ALT (alaniniaminotransferaasi) ≤ 3× normaalin ylärajan (ULN)
   2. Alkaliininen fosfataasi ≤ 2,5 × ULN
   3. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 × ULN, paitsi potilailla, joilla on kliinisesti dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä
7. Riittävä munuaistoiminta kreatiniinipuhdistuksen ≥ 30 ml/min määrittämänä käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä

8. Hedelmällisellä iällä olevilla naisilla (WOCBP*) on oltava negatiivinen seerumin (beta-hCG) seulonnassa.

   1. Miestutkimusosallistujilla, joilla on WOCBP-kumppaneita, tulee käyttää kondomia tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkehoidon annoksen jälkeen, elleivät he ole vasektomisoituja tai harjoita seksuaalista pidättäytymistä.
   2. Vasektomisoituneella kumppanilla tai vasektomisoituneella tutkimusosallistujalla on oltava lääketieteellinen arvio kirurgisen onnistumisesta.
   3. Ajoittainen pidättäytyminen (kalenteri-, oirelämpö-, jälkiovulaatiomenetelmät), keskeytys (coitus interruptus), pelkästään spermatidit ja LAM eivät ole hyväksyttäviä ehkäisykeinoja. Naisten kondomia ja miesten kondomia ei tulisi käyttää yhdessä.

9. Hedelmällisellä iällä olevien naisten (WOCBP*) on oltava halukkaita harjoittamaan erittäin tehokasta ehkäisyä ennen ensimmäisen annoksen/hoidon aloittamista, tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

   1. yhdistetyn (estrogeenia ja progestogeenia sisältävän) hormonaalisen ehkäisyn (suun kautta, intravaginaalisesti, ihon läpi) tai vain progestogeenia sisältävän hormonaalisen ehkäisyn (suun kautta, injektoitavana, implantoitavana) vakaakäyttö, joka liittyy ovulaation estoon ja on aloitettu 2 tai useampaa kuukautiskiertoa ennen seulontaa;
   2. kohdun sisäinen laite; kohdun sisäinen hormonia vapauttava järjestelmä;
   3. kaksipuolinen munatorven okluusio/ligaatio;
   4. vasektomisoitu kumppani (edellyttäen, että miespuolinen vasektomisoitu kumppani on WOCBP-tutkimusosallistujan ainoa seksuaalinen kumppani ja että vasektomisoitu kumppani on saanut lääketieteellisen arvion kirurgisen onnistumisesta toimenpiteelle); ja/tai

   5. seksuaalinen pidättäytyminen†, ‡.

      • Raskaudentestaus ja ehkäisy vaaditaan WOCBP:ltä.

      • Raskaudentestaus ja ehkäisy eivät vaadita naisilta, jotka ovat menopaussin jälkeisiä tai pysyvästi steriilejä.

        • Seksuaalista pidättäytymistä pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä vain, jos se määritellään pidättäytymiseksi heteroseksuaalisesta yhdynnästä koko riskijakson ajan, joka liittyy tutkimuslääkkeisiin. Seksuaalisen pidättäytymisen luotettavuutta on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja kohteen suosimaan ja tavalliseen elämäntapaan.

          • Ajoittainen pidättäytyminen (kalenteri-, oirelämpö-, jälkiovulaatiomenetelmät), keskeytys (coitus interruptus), pelkästään spermatidit ja LAM eivät ole hyväksyttäviä ehkäisykeinoja. Naisten kondomia ja miesten kondomia ei tulisi käyttää yhdessä.
10. WOCPB:n ei tule suostua luovuttamaan munasoluja avustettua lisääntymistä varten koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukautta viimeisen hoidon jälkeen
11. Kaikkien miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen terapian annoksen saamisen jälkeen
12. Halukas ja kykenevä noudattamaan klinikkakäyntejä ja tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä

13. Antaa tutkimuspotilaan tai laillisesti hyväksyttävän edustajan allekirjoittama tiedostettu suostumus

    Poissulkemiskriteerit:

14. Primäärinen uveamelanooma
15. Jatkuva tai äskettäinen (alle 2 vuoden sisällä) aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaati systemaattista hoitoa immunosupressiivisilla aineilla. Seuraavat eivät sulje pois: vitiligo, lapsuusiässä parantunut astma, jäännöshypotyreoosi, joka vaatii vain hormonihoitoa, ja psoriaasi, joka ei vaadi systemaattista hoitoa.
16. Potilaiden ei saa olla saanut mitään aiempaa systemaattista syöpähoidosta melanoomaan. Aiempi sädehoito melanoomaan sallitaan, jos sitä ei ole annettu kohdeleesiolle, tai jos sitä on annettu kohdeleesiolle, on samassa leesiossa patologista todistetta sairauden etenemisestä.

17. Hallitsematon infektiio ihmisen immunikatotustautiviruksen (HIV), hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) kanssa; tai immunikatotustilan diagnoosi, joka liittyy tai johtaa krooniseen infektiioon.

    Huomautukset:

    1. Sallitaan potilaat, joilla on tunnettu HIV ja joiden infektiio on hallinnassa (havaitsematon viruskuorma ja CD4-määrä yli 350 joko spontaanisti tai vakaalla antiviraalisella hoidolla). Potilailla, joilla on hallinnassa oleva HIV-infektio, seurantaa suoritetaan paikallisten standardien mukaisesti.
    2. Sallitaan potilaat, joilla on tunnettu hepatiitti B (HepBsAg+) ja joiden infektiio on hallinnassa (seerumin hepatiitti B -virus-DNA PCR, joka on alle havaitsemistason JA jotka saavat antiviraalista hoitoa hepatiitti B:lle). Potilaiden, joilla on hallinnassa olevat infektiot, on käytävä läpi HBV-DNA:n jaksollinen seuranta paikallisten standardien mukaisesti, ja heidän on pysyttävä antiviraalisessa hoidossa vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
    3. Sallitaan potilaat, jotka ovat tunnettuja hepatiitti C -virusvastainepositiivisia (HCV Ab+) ja joilla on hallinnassa oleva infektiio (havaitsematon HCV-RNA PCR:llä joko spontaanisti tai vastauksena aiempaan onnistuneeseen anti-HCV-hoitoon).
    4. HIV- tai hepatiittipotilaiden on käytävä läpi pätevän asiantuntijan (esim. tartuntatautien tai hepatologin) arvio, joka hoitaa tätä sairautta ennen osallistumisen aloittamista ja säännöllisesti koko osallistumisensa ajan tutkimuksessa.
18. Samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, joka on parhaillaan etenevä tai vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana, lukuun ottamatta syöpiä, joilla on mitätön riski metastaaseille tai kuolemalle (riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, basalio- tai levyepiteelisolusyöpä, paikallinen varhaisvaiheen eturauhassyöpä tai rinnan kanavakarsinooma in situ).
19. Immunosupressiivisen kortikosteroidiannoksen (≥ 10 mg prednisolonia tai vastaavaa) käyttö 14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Inhaloituja tai topikaalisia steroideja sallitaan, edellyttäen, että niitä ei käytetä aktiivisen autoimmuunisairauden hoidossa.
20. Raskaana olevat tai imettävät naiset.

21. Saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä suunnitellusta tutkimuslääkkeen aloittamisesta.

    a. Elävä tai elävä heikennetty rokotus, jolla on lisääntymiskyky. Jos potilas aikoo saada COVID-19-rokotteen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, osallistuminen tutkimukseen tulisi viivästyttää vähintään 1 viikko minkä tahansa COVID-19-rokotuksen jälkeen. Hoidon aikana on suositeltavaa viivästyttää COVID-19-rokotusta, kunnes potilaat saavat ja sietävät vakaata tutkimuslääkkeen annosta. Rokoteannosta ei tulisi antaa alle 48 tuntia ennen tai jälkeen tutkimuslääkkeen annostelun.

22. Osallistujat, joilla on myokardiitin historia.

23. Troponiini T (TnT) tai troponiini I (TnI) > 2× institutionaalinen ULN alkuvaiheessa.

    a. Potilaat, joilla on TnT- tai TnI-tasot > 1–2× ULN, sallitaan, jos toistotasot 24 tunnin sisällä ovat ≤ 1× ULN. Jos TnT- tai TnI-tasot ovat > 1–2× ULN 24 tunnin sisällä, koehenkilö voi käydä läpi sydänevaluoinnin ja tutkija voi harkita hoitoa potilaan parhaan edun mukaisen lääketieteellisen harkinnan perusteella.

24. Historia tai nykyinen merkittävän (NCI-CTCAE aste ≥2) paikallisen tai systemaattisen infektiion (esim. selluliitti, keuhkokuume, septisemia) todiste, joka vaati systemaattista antibioottihoidosta 2 viikkoa ennen ensimmäistä koelääkkeen annosta.
25. Aktiivinen infektiio, joka vaatii hoitoa.
26. Tunnettu yliherkkyys vaikuttaviin aineisiin tai mihinkään apuaineista.
27. Vakavan samanaikaisen sairauden tai muun tilan (esim. psykologiset, perhe-, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet) läsnäolo, joka ei salli riittävää seurantaa ja protokollan noudattamista.
28. Aiempi allogeeninen kantasolusiirto tai kiinteän elimen siirto.
29. Mikä tahansa lääketieteellinen tila, joka tutkijan mielestä tekisi osallistumisen tutkimukseen potilaan parhaan edun vastaiseksi.