メトトレキサートモニタリング対象試験エミュレーション

- 対象試験エミュレーションには、2012年1月1日から2022年12月31日までのREPにおける新規メトトレキサート使用者で、年齢が18歳以上（分析日2025年12月31日までに少なくとも3年間の追跡調査を可能にするため）、およびリウマチ性疾患の診断コードが2つ以上ある者を含める

治療戦略：

• ガイドライン群：最初の0～3か月間に3回以上、3～12か月間に3回以上、その後は少なくとも4.5か月ごとに1回以上モニタリングする。
• 低頻度群：最初の0～3か月間に1～2回、3～12か月間に1～2回、その後は少なくとも年に1回（ただし4.5か月ごとに1回を超えない）モニタリングする。
• 割り当て手順：各患者における両治療の効果を探索するために、クローンセンサー重み付け（CCW）法を使用する。 未調整の交絡を評価するための外傷転帰などの陰性対照転帰を使用する。
• 時間ゼロ：新規メトトレキサート使用開始日
• 追跡調査：メトトレキサート中止（6か月以上服用していないと定義）、死亡、追跡不能、またはベースラインから3年後のうち、最初に発生した時点で終了する。

データ：2010年1月1日以降、検査データと処方データは電子化されており、2012年1月1日以降は完全に閲覧可能である。 したがって、本研究では、2012年1月1日以降に新規低用量（週25mg以下）メトトレキサートを使用した18歳以上の全成人を含める。 対象集団がACRメトトレキサートモニタリングガイドラインの範囲内に収まることを確保するため、最初のメトトレキサート処方日の2年前以内に、リウマチ性疾患の診断コードが2つ以上（30日間隔）あることも要件とした。これは処方データで確認し、手動チャートレビューで裏付けた。 リウマチ専門医が以前、メトトレキサートモニタリング関連データ（前述の頻度を含む）を手動で抽出した（Reedら、未発表）。

転帰：

• 主要転帰は、肝硬変、血液製剤輸血（赤血球、血小板、G-CSF）で定義される重度の血球減少症、または死亡を含む臓器障害で、すべて上記の追跡期間内に発生するものとする。 転帰は100人年当たりの絶対リスクとして報告する。
• 肝硬変については、最初にPPV＞50％の公開済みICD-9およびICD-10コードセットを使用し、その後、チャートレビューによる転帰と日付の盲検化独立検証を行う。
• サンプルサイズ／検出力計算；並行二群デザイン（ポアソン率が高いほど悪いと見なす）を使用し、群2（治療群）のポアソン率が群1（対照群）のポアソン率に対して非劣性であるかどうかを検定する。非劣性比は1.5とする（H0：λ2／λ1≧1.5対H1：λ2／λ1＜1.5）。 比較は、片側二標本ポアソン回帰項Z検定を使用し、分散計算方法（真の率を仮定）で行う。第I種過誤率（α）は0.025とする。 分散は1と仮定する。 ポアソンイベント率比（λ2／λ1）が1.25（λ2＝0.00413、λ1＝0.0033）を検出するため、群1のサンプルサイズ1500例、群2のサンプルサイズ1100例、平均曝露時間4で、検出力は0.08092である。 検出力はPASS 2025バージョン25.0.2を使用して計算した。 20％の脱落率を見込んで、最終的な群サンプルサイズをそれぞれ1500例と1100例とするため、群1に1875例、群2に1375例を登録する必要がある。
• 欠測データ：ベースラインデータで無作為欠測と仮定されるものについては、多重代入法（予測平均マッチング）を実施する（欠測と転帰の両方の主要予測因子を含めることを可能にする）。26 単一代入の目的には、多重代入値の中央値／最頻値を使用する。

解析計画：

• プロトコル順守効果を、各治療戦略下での転帰をCCW推定アプローチを使用して比較し、ベースライン交絡因子のみで調整して推定する。 CCW推定アプローチでは、低頻度モニタリングのプロトコル順守効果のみを推定できる。
• 非劣性マージン：すべての共著者にアンケート調査を実施し、低頻度モニタリングの利益（例：メトトレキサート回避の減少、コスト、時間、医原性有害事象）を正当化するための、許容可能な臓器障害または死亡の100人年当たり絶対リスク増加の平均回答を使用して非劣性マージンとする。 片側α0.025を使用する。
• 正規分布連続変数はt検定、非正規分布連続変数はウィルコクソン順位和検定、カテゴリ変数はカイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定（セルサイズが小さい変数について適宜）を使用して比較する。
• 感度解析は、陰性対照転帰、メトトレキサート単剤療法患者、既存肝硬変なし、推算GFR＜45mL/min（クレアチニンに基づくCKD-EPI式計算による）、CIRT定義による血球減少症（Hgb＜8、血小板＜50、またはWBC＜2.9）、血清アルブミン＜3.0g/dL（30g/L）について実施する。