Émulation d'essai cible pour la surveillance du méthotrexate

- Émulation d'essai cible qui inclura les nouveaux utilisateurs de méthotrexate âgés de ≥18 ans dans la REP entre le 01/01/2012 et le 31/12/2022 (pour permettre au moins trois ans de suivi jusqu'à la date d'analyse du 31/12/2025) avec ≥2 codes antérieurs pour maladie rhumatismale

Stratégies de traitement :

• Groupe des recommandations : surveiller 3 fois ou plus dans les 0-3 premiers mois, 3 fois ou plus entre 3 et 12 mois, et au moins une fois tous les 4,5 mois par la suite.
• Groupe réduit : surveiller 1-2 fois dans les 0-3 premiers mois, 1-2 fois entre 3 et 12 mois, et au moins une fois par an par la suite (mais pas plus d'une fois tous les 4,5 mois).
• Procédures d'attribution : Nous utiliserons les méthodes de pondération par clonage-censure (CCW) pour explorer l'effet des deux traitements chez chaque patient. Un résultat de contrôle négatif tel que les résultats de traumatismes pour évaluer le bruit confusionnel non contrôlé.
• Heure zéro : date de début de l'utilisation incidente de méthotrexate
• Suivi : Se termine à l'arrêt du méthotrexate (défini comme ne pas prendre de méthotrexate pendant ≥6 mois), au décès, à la perte de suivi, ou trois ans après la ligne de base, selon ce qui survient en premier.

Données : Les données de laboratoire et de prescription étaient disponibles électroniquement depuis le 01/01/2010 et entièrement consultables depuis le 01/01/2012. Par conséquent, cette étude inclura tous les adultes âgés de ≥18 ans avec une utilisation incidente de méthotrexate à faible dose (≤25 mg/semaine) à partir du 01/01/2012. Pour garantir que la population relève du champ d'application des recommandations de surveillance du méthotrexate de l'ACR, nous avons également exigé ≥2 codes (à 30 jours d'intervalle) pour une affection rhumatismale dans les deux ans précédant la date index de la première prescription de méthotrexate, que nous avons vérifiés par les données de prescription et confirmés par une revue manuelle des dossiers. Un rhumatologue a précédemment extrait manuellement toutes les données liées à la surveillance du méthotrexate, y compris la fréquence comme décrit précédemment (Reed et al., non publié).

Résultats :

• Le critère de jugement principal est la lésion d'organe cible comprenant la cirrhose, la cytopénie sévère définie par une transfusion de produits sanguins (globules rouges, plaquettes, G-CSF) ou le décès, tous dans la période de suivi ci-dessus. Le résultat sera rapporté en risque absolu pour 100 personnes-années.
• Pour la cirrhose, nous utiliserons initialement un ensemble de codes publiés ICD-9 et ICD-10 avec une VPP > 50 %, puis effectuerons une validation indépendante et en aveugle du résultat et de la date par revue des dossiers.
• Calcul de la taille d'échantillon/puissance : Un plan parallèle à deux groupes (où des taux de Poisson plus élevés sont considérés comme pires) sera utilisé pour tester si le taux de Poisson du groupe 2 (traitement) est non inférieur au taux de Poisson du groupe 1 (témoin), avec un rapport de non-infériorité de 1,5 (H0 : λ2 / λ1 ≥ 1,5 versus H1 : λ2 / λ1 < 1,5). La comparaison sera faite en utilisant un test Z unilatéral à deux échantillons avec terme de régression de Poisson utilisant la méthode de calcul de la variance avec des taux supposés vrais, avec un taux d'erreur de type I (α) de 0,025. La dispersion est supposée être de 1. Pour détecter un rapport des taux d'événements de Poisson (λ2 / λ1) de 1,25 (λ2 = 0,00413, λ1 = 0,0033), avec une taille d'échantillon de 1500 sujets dans le groupe 1 et 1100 sujets dans le groupe 2, avec un temps d'exposition moyen de 4, la puissance est de 0,08092. La puissance a été calculée en utilisant PASS 2025, version 25.0.2. Anticipant un taux d'abandon de 20 %, 1875 sujets devraient être recrutés dans le groupe 1 et 1375 dans le groupe 2, pour obtenir des tailles d'échantillon finales de groupe de 1500 et 1100, respectivement.
• Données manquantes : Une imputation multiple avec appariement sur la moyenne prédictive sera mise en œuvre pour les données de base supposées manquantes au hasard (permet l'inclusion de prédicteurs clés du manque et des résultats).26 Les valeurs médianes/modal des valeurs imputées multiples seront utilisées à des fins d'imputation unique.

Plan d'analyse :

• Estimer l'effet per-protocole via la comparaison du résultat sous chaque stratégie de traitement en utilisant l'approche d'estimation CCW, en ajustant uniquement pour les facteurs confusionnels de base. Sous l'approche d'estimation CCW, nous ne pourrons estimer que l'effet per-protocole de la surveillance réduite.
• Marge de non-infériorité : Nous interrogerons tous les co-auteurs et utiliserons leur réponse moyenne pour le risque absolu accru tolérable pour 100 personnes-années de lésion d'organe cible ou de décès pour justifier les bénéfices de la surveillance réduite (par exemple, réduction de l'évitement du méthotrexate, coût, temps, préjudice iatrogène) comme marge de non-infériorité. Nous utiliserons un alpha unilatéral de 0,025
• Les variables continues normalement distribuées seront comparées à l'aide de tests t, les variables continues non normalement distribuées à l'aide des tests de somme des rangs de Wilcoxon, et les variables catégorielles à l'aide des tests du chi carré ou exact de Fisher (pour les variables avec de faibles effectifs), selon le cas.
• Des analyses de sensibilité seront menées pour le résultat de contrôle négatif, les patients sous monothérapie par méthotrexate, sans cirrhose antérieure, un DFGe < 45 mL/min, basé sur la créatinine avec calcul par l'équation CKD-EPI, définissant la cytopénie en utilisant la définition CIRT de Hgb < 8, plt < 50, ou GB < 2,9, albumine sérique < 3,0 g/dL (30 g/L)