Methotrexaat Monitoring Doelproef Emulatie

- Target trial emulatie die incidentele methotrexaatgebruikers van ≥18 jaar in de REP tussen 1/1/2012-31/12/2022 zal omvatten (om minstens drie jaar follow-up mogelijk te maken tot de analysedatum 31/12/2025) met ≥2 voorafgaande codes voor reumatische aandoeningen

Behandelstrategieën:

• Richtlijnengroep: monitor 3+ keer in de eerste 0-3 maanden, 3+ keer in 3 tot 12 maanden, en minstens eenmaal per 4,5 maanden daarna.
• Verminderde groep: monitor 1-2 keer in de eerste 0-3 maanden, 1-2 keer in 3 tot 12 maanden, en minstens eenmaal per jaar daarna (maar niet meer dan eenmaal per 4,5 maanden).
• Toewijzingsprocedures: We zullen clone-censor-weighting (CCW) methoden gebruiken om het effect van beide behandelingen bij elke patiënt te onderzoeken. Een negatieve controle-uitkomst zoals trauma-uitkomsten om ongecontroleerde verstorende factoren te beoordelen.
• Tijd nul: startdatum van incidenteel methotrexaatgebruik
• Follow-up: Eindigt bij methotrexaatstop (gedefinieerd als geen methotrexaat gebruiken voor ≥6 maanden), overlijden, verloren follow-up, of drie jaar na baseline, wat zich het eerst voordoet.

Gegevens: Laboratorium- en receptgegevens waren elektronisch beschikbaar sinds 1/1/2010 en volledig inzichtelijk sinds 1/1/2012. Daarom zal deze studie alle volwassenen van ≥18 jaar met incidenteel laaggedoseerd (≤25mg/week) methotrexaatgebruik vanaf 1/1/2012 omvatten. Om ervoor te zorgen dat de populatie onder het toepassingsgebied van de ACR methotrexaatmonitoringrichtlijnen valt, vereisten we ook ≥2 codes (30 dagen uit elkaar) voor een reumatische aandoening binnen twee jaar voor de indexdatum van het eerste methotrexaatrecept, wat we bepaalden via receptgegevens en bevestigden door handmatige dossierbeoordeling. Een reumatoloog heeft eerder handmatig alle methotrexaatmonitoring-gerelateerde gegevens geabstraheerd, inclusief frequentie zoals eerder beschreven (Reed et al., ongepubliceerd).

Uitkomsten:

• Primaire uitkomst is eindorgaanschade inclusief cirrose, ernstige cytopenie gedefinieerd door bloedproducttransfusie (RBC's, Plts, G-CSF), of overlijden, alle binnen de bovengenoemde follow-upperiode. De uitkomst wordt gerapporteerd als absoluut risico per 100 persoonsjaren.
• Voor cirrose gebruiken we aanvankelijk een gepubliceerde codeset van ICD-9 en ICD-10 codes met PPV > 50% en voeren dan geblindeerde, onafhankelijke validatie van uitkomst en datum uit via dossierbeoordeling.
• Steekproefomvang/Powerberekening; Een parallel, tweegroepsontwerp (waarbij hogere Poisson-snelheden als slechter worden beschouwd) wordt gebruikt om te testen of de Groep 2 (behandeling) Poisson-snelheid niet-inferieur is aan de Groep 1 (controle) Poisson-snelheid, met een niet-inferioriteitsratio van 1,5 (H0: λ2 / λ1 ≥ 1,5 versus H1: λ2 / λ1 < 1,5). De vergelijking wordt gemaakt met een eenzijdige, tweesteekproeven, Poisson-regressie term Z-test met de variantieberekeningsmethode met veronderstelde werkelijke snelheden, met een Type I foutpercentage (α) van 0,025. De dispersie wordt verondersteld 1 te zijn. Om een ratio van Poisson-gebeurtenissnelheden (λ2 / λ1) van 1,25 te detecteren (λ2 = 0,00413, λ1 = 0,0033), met een steekproefomvang van 1500 proefpersonen in Groep 1 en 1100 proefpersonen in Groep 2, met gemiddelde blootstellingstijd 4, is de power 0,08092. De power is berekend met PASS 2025, versie 25.0.2. Rekening houdend met een uitvalpercentage van 20%, moeten 1875 proefpersonen worden ingesloten in Groep 1, en 1375 in Groep 2, om uiteindelijke groepssteekproefomvang van respectievelijk 1500 en 1100 te verkrijgen.
• Ontbrekende gegevens: Meervoudige imputatie met predictive mean matching wordt geïmplementeerd voor baselinegegevens die verondersteld worden willekeurig te ontbreken (maakt opname van sleutelvoorspellers van zowel ontbreken als uitkomsten mogelijk).26 Mediaan/modaalwaarden van de meervoudig geïmputeerde waarden worden gebruikt voor enkelvoudige imputatiedoeleinden.

Analyseplan:

• Schat per-protocol effect via vergelijking van uitkomst onder elke behandelstrategie met CCW-schattingsbenadering, alleen gecorrigeerd voor baseline verstorende factoren. Onder de CCW-schattingsbenadering kunnen we alleen het per-protocol effect van verminderde monitoring schatten.
• niet-inferioriteitsmarge: We zullen alle co-auteurs bevragen en hun gemiddelde antwoord gebruiken voor tolereerbaar verhoogd absoluut risico per 100 persoonsjaren van eindorgaanschade of overlijden om de voordelen van verminderde monitoring (bijv. verminderde methotrexaatvermijding, kosten, tijd, iatrogene schade) te rechtvaardigen als de niet-inferioriteitsmarge. We gebruiken een eenzijdige alpha van 0,025
• Normaal verdeelde continue variabelen worden vergeleken met t-tests, niet-normaal verdeelde continue variabelen met Wilcoxon rank sum tests, en categorische variabelen met chi-kwadraat- of Fisher's exact tests (voor variabelen met lage celgroottes), waar passend.
• Gevoeligheidsanalyses worden uitgevoerd voor negatieve controle-uitkomst, patiënten op methotrexaatmonotherapie, geen voorafgaande cirrose, een eGFR van < 45 mL/min, gebaseerd op creatinine met CKD-EPI-vergelijkingberekening, definiëren van cytopenie met CIRT-definitie van Hgb <8, plt <50, of WBC <2,9, serumalbumine van < 3,0 g/dL (30g/L)