Emulazione di Studio Target per il Monitoraggio del Metotrexato

- Emulazione di trial target che includerà utilizzatori incidenti di metotressato di età ≥18 anni nel REP tra il 1/1/2012 e il 31/12/2022 (per consentire almeno tre anni di follow-up fino alla data di analisi del 31/12/2025) con ≥2 codici precedenti per malattia reumatica

Strategie di trattamento:

• Gruppo linee guida: monitorare 3+ volte nei primi 0-3 mesi, 3+ volte tra 3 e 12 mesi, e almeno una volta ogni 4,5 mesi successivamente.
• Gruppo ridotto: monitorare 1-2 volte nei primi 0-3 mesi, 1-2 volte tra 3 e 12 mesi, e almeno una volta all'anno successivamente (ma non più di una volta ogni 4,5 mesi).
• Procedure di assegnazione: Utilizzeremo metodi di clone-censor-weighting (CCW) per esplorare l'effetto di entrambi i trattamenti in ciascun paziente. Un esito di controllo negativo come gli esiti traumatici per valutare la confusione non controllata.
• Tempo zero: data di inizio dell'uso incidente di metotressato
• Follow up: Termina alla sospensione del metotressato (definita come non assumere metotressato per ≥6 mesi), morte, perdita al follow-up, o tre anni dopo il basale, a seconda di quale si verifichi per primo.

Dati: I dati di laboratorio e di prescrizione erano disponibili elettronicamente dal 1/1/2010 e completamente visualizzabili dal 1/1/2012. Pertanto, questo studio includerà tutti gli adulti di età ≥18 anni con uso incidente di metotressato a basso dosaggio (≤25mg/settimana) dal 1/1/2012 in poi. Per garantire che la popolazione rientrasse nell'ambito delle linee guida di monitoraggio del metotressato dell'ACR, abbiamo anche richiesto ≥2 codici (a 30 giorni di distanza) per una condizione reumatica entro due anni prima della data indice della prima prescrizione di metotressato, che abbiamo accertato tramite dati di prescrizione e confermato tramite revisione manuale delle cartelle. Un reumatologo ha precedentemente estratto manualmente tutti i dati relativi al monitoraggio del metotressato, inclusa la frequenza come descritto in precedenza (Reed et al., non pubblicato).

Esiti:

• L'esito primario è il danno d'organo terminale, inclusa cirrosi, citopenia severa definita da trasfusione di emoderivati (globuli rossi, piastrine, G-CSF) o morte, tutti entro il periodo di follow-up sopra descritto. L'esito sarà riportato come rischio assoluto per 100 anni-persona.
• Per la cirrosi utilizzeremo inizialmente un set di codici pubblicato di ICD-9 e ICD-10 con VPP > 50% e poi eseguiremo una validazione indipendente in cieco dell'esito e della data tramite revisione delle cartelle.
• Dimensione del campione/Calcolo della potenza; Verrà utilizzato un disegno parallelo a due gruppi (dove tassi di Poisson più alti sono considerati peggiori) per testare se il tasso di Poisson del Gruppo 2 (trattamento) non è inferiore al tasso di Poisson del Gruppo 1 (controllo), con un rapporto di non inferiorità di 1,5 (H0: λ2 / λ1 ≥ 1,5 versus H1: λ2 / λ1 < 1,5). Il confronto sarà effettuato utilizzando un test Z a una coda, a due campioni, con termine di regressione di Poisson utilizzando il metodo di calcolo della varianza con tassi veri assunti, con un tasso di errore di Tipo I (α) di 0,025. La dispersione è assunta essere 1. Per rilevare un rapporto dei tassi di eventi di Poisson (λ2 / λ1) di 1,25 (λ2 = 0,00413, λ1 = 0,0033), con una dimensione del campione di 1500 soggetti nel Gruppo 1 e 1100 soggetti nel Gruppo 2, con tempo di esposizione medio 4, la potenza è 0,08092. La potenza è stata calcolata utilizzando PASS 2025, versione 25.0.2. Anticipando un tasso di abbandono del 20%, dovrebbero essere arruolati 1875 soggetti nel Gruppo 1 e 1375 nel Gruppo 2, per ottenere dimensioni finali del campione di gruppo di 1500 e 1100, rispettivamente.
• Dati mancanti: Verrà implementata l'imputazione multipla con predictive mean matching per i dati basali che si presume siano mancanti casualmente (consente l'inclusione di predittori chiave sia della mancanza che degli esiti).26 I valori mediani/modali dei valori imputati multipli saranno utilizzati per scopi di imputazione singola.

Piano di analisi:

• Stimare l'effetto per-protocollo tramite confronto dell'esito sotto ciascuna strategia di trattamento utilizzando l'approccio di stima CCW, aggiustando solo per i confondenti basali. Sotto l'approccio di stima CCW, saremo in grado di stimare solo l'effetto per-protocollo del monitoraggio ridotto.
• Margine di non inferiorità: Sondiamo tutti i co-autori e utilizziamo la loro risposta media per il rischio assoluto aumentato tollerabile per 100 anni-persona di danno d'organo terminale o morte per giustificare i benefici del monitoraggio ridotto (es., riduzione dell'evitamento del metotressato, costo, tempo, danno iatrogeno) come margine di non inferiorità. Utilizzeremo un alpha a una coda di 0,025
• Le variabili continue distribuite normalmente saranno confrontate utilizzando test t, le variabili continue non distribuite normalmente utilizzando i test di somma dei ranghi di Wilcoxon, e le variabili categoriche utilizzando i test del chi-quadrato o esatti di Fisher (per variabili con numerosità cellulari basse), come appropriato.
• Le analisi di sensibilità saranno condotte per l'esito di controllo negativo, pazienti in monoterapia con metotressato, nessuna cirrosi precedente, un eGFR di < 45 mL/min, basato sulla creatinina con calcolo dell'equazione CKD-EPI, definendo la citopenia utilizzando la definizione CIRT di Hgb <8, plt <50, o WBC <2,9, albumina sierica di < 3,0 g/dL (30g/L)