Methotrexatövervakning: Mål för klinisk prövningsemulering

- Målemulering av klinisk prövning som kommer att inkludera incidenta metotrexatanvändare i åldern ≥18 år i REP mellan 1/1/2012–31/12/2022 (för att tillåta minst tre års uppföljning till analysdatumet 31/12/2025) med ≥2 föregående koder för reumatisk sjukdom

Behandlingsstrategier:

• Riktlinjegrupp: övervaka 3+ gånger under de första 0–3 månaderna, 3+ gånger under 3 till 12 månader och minst en gång var 4,5 månad därefter.
• Reducerad grupp: övervaka 1–2 gånger under de första 0–3 månaderna, 1–2 gånger under 3 till 12 månader och minst en gång per år därefter (men inte mer än en gång var 4,5 månad).
• Tilldelningsprocedurer: Vi kommer att använda klon-censur-viktningsmetoder (CCW) för att utforska effekten av båda behandlingarna hos varje patient. Ett negativt kontrollutfall såsom traumautfall för att bedöma okontrollerad förväxling.
• Tidpunkt noll: startdatum för incident metotrexatanvändning
• Uppföljning: Avslutas vid metotrexatavbrott (definierat som att inte ta metotrexat i ≥6 månader), död, bortfall eller tre år efter baslinjen, beroende på vad som inträffar först.

Data: Laboratorie- och receptdata har varit elektroniskt tillgängliga sedan 1/1/2010 och fullt synliga sedan 1/1/2012. Därför kommer denna studie att inkludera alla vuxna i åldern ≥18 år med incident lågdosmetotrexatanvändning (≤25 mg/vecka) från 1/1/2012 och framåt. För att säkerställa att populationen skulle falla under ACR:s metotrexatövervakningsriktlinjer krävde vi också ≥2 koder (30 dagar mellanrum) för ett reumatiskt tillstånd inom två år före indexdatumet för det första metotrexatreceptet, vilket vi fastställde genom receptdata och bekräftade genom manuell journalgranskning. En reumatolog manuellt extraherade tidigare alla metotrexatövervakningsrelaterade data inklusive frekvens som beskrivits tidigare (Reed et al., opublicerat).

Utfall:

• Primärt utfall är skada på målorgan inklusive cirros, allvarlig cytopeni definierad av blodprodukttransfusion (erytrocyter, trombocyter, G-CSF) eller död, alla inom ovanstående uppföljningsperiod. Utfallet rapporteras som absolut risk per 100 personår.
• För cirros kommer vi initialt att använda en publicerad koduppsättning av ICD-9- och ICD-10-koder med PPV > 50 % och sedan utföra blindad, oberoende validering av utfall och datum genom journalgranskning.
• Urvalsstorlek/effektberäkning: En parallell tvågruppsdesign (där högre Poissonhastigheter anses vara sämre) kommer att användas för att testa om grupp 2:s (behandling) Poissonhastighet är icke-underlägen grupp 1:s (kontroll) Poissonhastighet, med ett icke-underlägenhetsförhållande på 1,5 (H0: λ2 / λ1 ≥ 1,5 mot H1: λ2 / λ1 < 1,5). Jämförelsen görs med en ensidig, tvåprovs, Poissonregressionsterm Z-test med variansberäkningsmetod med antagna sanna hastigheter, med en typ I-felkvot (α) på 0,025. Spridningen antas vara 1. För att upptäcka ett förhållande mellan Poissonhändelsehastigheter (λ2 / λ1) på 1,25 (λ2 = 0,00413, λ1 = 0,0033), med en urvalsstorlek på 1500 försökspersoner i grupp 1 och 1100 försökspersoner i grupp 2, med en genomsnittlig exponeringstid på 4, är effekten 0,08092. Effekten beräknades med PASS 2025, version 25.0.2. Med en förväntad bortfallsgrad på 20 % bör 1875 försökspersoner rekryteras i grupp 1 och 1375 i grupp 2 för att erhålla slutliga gruppurvalsstorlekar på 1500 respektive 1100.
• Saknade data: Multipel imputering med prediktiv medelmatchning kommer att implementeras för baslinjedata som antas saknas slumpmässigt (tillåter inkludering av nyckelförutsägare för både bortfall och utfall).26 Median-/modalvärden av de multipelt imputerade värdena kommer att användas för enkelimputeringsändamål.

Analysplan:

• Uppskatta per-protokoll-effekt via jämförelse av utfall under varje behandlingsstrategi med CCW-uppskattningsmetod, med justering enbart för baslinjeförväxlingsfaktorer. Under CCW-uppskattningsmetoden kommer vi endast att kunna uppskatta per-protokoll-effekten av reducerad övervakning.
• Icke-underlägenhetsmarginal: Vi kommer att undersöka alla medförfattare och använda deras genomsnittliga svar för tolerabel ökad absolut risk per 100 personår av målorgansskada eller död för att motivera fördelarna med reducerad övervakning (t.ex. minskad metotrexatundvikning, kostnad, tid, iatrogen skada) som icke-underlägenhetsmarginalen. Vi kommer att använda ensidigt alfa på 0,025.
• Normalfördelade kontinuerliga variabler kommer att jämföras med t-test, icke-normalfördelade kontinuerliga variabler med Wilcoxons rangsummetest och kategoriska variabler med chi-två-test eller Fishers exakta test (för variabler med låga cellstorlekar), som lämpligt.
• Känslighetsanalyser kommer att genomföras för negativt kontrollutfall, patienter på metotrexatmonoterapi, ingen föregående cirros, en eGFR < 45 ml/min, baserat på kreatinin med CKD-EPI-ekvationsberäkning, definiera cytopeni med CIRT-definitionen av Hb < 8, trombocyter < 50 eller leukocyter < 2,9, serumalbumin < 3,0 g/dl (30 g/l).