Emulacja Docelowego Badania Klinicznego Monitorowania Metotreksatu

- Emulacja badania klinicznego, która obejmie nowych użytkowników metotreksatu w wieku ≥18 lat w REP między 01/01/2012 a 31/12/2022 (aby umożliwić co najmniej trzyletnią obserwację do daty analizy 31/12/2025) z ≥2 wcześniejszymi kodami dla choroby reumatycznej

Strategie leczenia:

• Grupa wytycznych: monitorowanie 3+ razy w pierwszych 0-3 miesiącach, 3+ razy w 3-12 miesiącach i co najmniej raz na 4,5 miesiąca później.
• Grupa zredukowana: monitorowanie 1-2 razy w pierwszych 0-3 miesiącach, 1-2 razy w 3-12 miesiącach i co najmniej raz rocznie później (ale nie częściej niż raz na 4,5 miesiąca).
• Procedury przydziału: Zastosujemy metody clone-censor-weighting (CCW) do zbadania efektu obu terapii u każdego pacjenta. Negatywna kontrola wyników, taka jak wyniki urazów, do oceny niekontrolowanego zakłócenia.
• Czas zero: data rozpoczęcia stosowania metotreksatu
• Obserwacja: Kończy się przy zaprzestaniu stosowania metotreksatu (zdefiniowanym jako nieprzyjmowanie metotreksatu przez ≥6 miesięcy), śmierci, utracie z obserwacji lub trzech latach od punktu wyjściowego, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Dane: Dane laboratoryjne i receptowe były dostępne elektronicznie od 01/01/2010 i w pełni widoczne od 01/01/2012. Dlatego badanie to obejmie wszystkich dorosłych w wieku ≥18 lat z nowym stosowaniem metotreksatu w niskiej dawce (≤25mg/tydzień) od 01/01/2012. Aby zapewnić, że populacja podlega zakresowi wytycznych monitorowania metotreksatu ACR, wymagaliśmy również ≥2 kodów (w odstępie 30 dni) dla stanu reumatycznego w ciągu dwóch lat przed datą indeksową pierwszej recepty na metotreksat, co ustaliliśmy na podstawie danych receptowych i potwierdziliśmy ręcznym przeglądem kart. Reumatolog wcześniej ręcznie wyodrębnił wszystkie dane związane z monitorowaniem metotreksatu, w tym częstotliwość, jak opisano wcześniej (Reed i in., niepublikowane).

Wyniki:

• Głównym wynikiem jest uszkodzenie narządów końcowych, w tym marskość wątroby, ciężka cytopenia zdefiniowana przez transfuzję produktów krwiopochodnych (krwinki czerwone, płytki krwi, G-CSF) lub śmierć, wszystkie w okresie obserwacji powyżej. Wynik będzie raportowany jako bezwzględne ryzyko na 100 osobo-lat.
• W przypadku marskości wątroby początkowo użyjemy opublikowanego zestawu kodów ICD-9 i ICD-10 z PPV > 50%, a następnie przeprowadzimy zaślepioną, niezależną walidację wyniku i daty poprzez przegląd kart.
• Wielkość próby/obliczenie mocy; Zostanie zastosowany równoległy projekt dwugrupowy (gdzie wyższe wskaźniki Poissona są uważane za gorsze) do przetestowania, czy wskaźnik Poissona Grupy 2 (leczenie) jest nieróżny od wskaźnika Poissona Grupy 1 (kontrola), z marginesem nieróżności 1,5 (H0: λ2 / λ1 ≥ 1,5 versus H1: λ2 / λ1 < 1,5). Porównanie zostanie wykonane przy użyciu jednostronnego, dwupróbkowego testu Z regresji Poissona z metodą obliczania wariancji z założonymi prawdziwymi wskaźnikami, z błędem typu I (α) 0,025. Rozproszenie przyjmuje się jako 1. Aby wykryć stosunek wskaźników zdarzeń Poissona (λ2 / λ1) wynoszący 1,25 (λ2 = 0,00413, λ1 = 0,0033), z wielkością próby 1500 osób w Grupie 1 i 1100 osób w Grupie 2, ze średnim czasem ekspozycji 4, moc wynosi 0,08092. Moc obliczono przy użyciu PASS 2025, wersja 25.0.2. Przewidując 20% wskaźnik rezygnacji, należy zrekrutować 1875 osób w Grupie 1 i 1375 w Grupie 2, aby uzyskać ostateczne wielkości prób grup odpowiednio 1500 i 1100.
• Brakujące dane: Zostanie zastosowana wielokrotna imputacja z dopasowaniem średniej predykcyjnej dla danych wyjściowych, które są uznawane za brakujące losowo (pozwala na uwzględnienie kluczowych predyktorów zarówno braku, jak i wyników).26 Wartości mediany/mody wielokrotnie imputowanych wartości zostaną użyte do celów pojedynczej imputacji.

Plan analizy:

• Oszacowanie efektu zgodnego z protokołem poprzez porównanie wyniku pod każdą strategią leczenia przy użyciu podejścia estymacji CCW, z korektą tylko dla zakłócających czynników wyjściowych. W podejściu estymacji CCW będziemy mogli oszacować tylko efekt zgodny z protokołem dla zredukowanego monitorowania.
• margines nieróżności: Przeprowadzimy ankietę wśród wszystkich współautorów i użyjemy ich średniej odpowiedzi na temat tolerowanego zwiększonego bezwzględnego ryzyka na 100 osobo-lat uszkodzenia narządów końcowych lub śmierci, aby uzasadnić korzyści zredukowanego monitorowania (np. zmniejszone unikanie metotreksatu, koszt, czas, szkody jatrogenne) jako margines nieróżności. Użyjemy jednostronnego alfa 0,025
• Zmienne ciągłe o rozkładzie normalnym będą porównywane przy użyciu testów t, zmienne ciągłe o rozkładzie nienormalnym przy użyciu testów sumy rang Wilcoxona, a zmienne kategoryczne przy użyciu testów chi-kwadrat lub dokładnych Fishera (dla zmiennych z małymi liczebnościami komórek), w zależności od przypadku.
• Analizy wrażliwości zostaną przeprowadzone dla negatywnej kontroli wyników, pacjentów na monoterapii metotreksatem, bez wcześniejszej marskości wątroby, z eGFR < 45 mL/min, na podstawie kreatyniny z obliczeniem równania CKD-EPI, definiując cytopenię przy użyciu definicji CIRT: Hgb <8, plt <50 lub WBC <2,9, albumina surowicy < 3,0 g/dL (30g/L)