Methotrexaatin Seuranta Kohderyhmän Simulointi

- Kohdekokeen emulointi, joka sisältää tapausmetyotreksaattikäyttäjät, jotka ovat täyttäneet 18 vuotta REP:ssä 1.1.2012–31.12.2022 (vähintään kolmen vuoden seuranta analyysipäivään 31.12.2025 saakka) ja joilla on vähintään kaksi edeltävää koodia reumaattiselle taudille

Hoitostrategiat:

• Suositusryhmä: seuranta vähintään kolme kertaa ensimmäisten 0–3 kuukauden aikana, vähintään kolme kertaa 3–12 kuukauden aikana ja vähintään kerran 4,5 kuukauden välein sen jälkeen.
• Vähennetty ryhmä: seuranta 1–2 kertaa ensimmäisten 0–3 kuukauden aikana, 1–2 kertaa 3–12 kuukauden aikana ja vähintään kerran vuodessa sen jälkeen (mutta ei useammin kuin kerran 4,5 kuukaudessa).
• Määritysmenettelyt: Käytämme clone-censor-weighting (CCW) -menetelmiä tutkiaksemme molempien hoitojen vaikutusta kussakin potilaassa. Negatiivinen kontrollitulos, kuten trauma-tulokset, arvioimaan hallitsematonta sekoittumista.
• Aika nolla: tapausmetyotreksaattikäytön aloituspäivä
• Seuranta: Päättyy metyotreksaatin käytön lopettamiseen (määritelty metyotreksaatin ottamatta jättämiseksi vähintään 6 kuukauden ajaksi), kuolemaan, seurannan keskeytymiseen tai kolme vuotta perustietojen jälkeen, mikä tapahtuu ensimmäisenä.

Tiedot: Laboratorio- ja reseptitiedot olivat sähköisesti saatavilla 1.1.2010 lähtien ja täysin nähtävissä 1.1.2012 lähtien. Tämän vuoksi tämä tutkimus sisältää kaikki täysi-ikäiset (≥18 vuotta) tapausmatalan annoksen (≤25 mg/viikko) metyotreksaattikäyttäjät 1.1.2012 alkaen. Varmistaaksemme, että väestö kuuluu ACR:n metyotreksaattiseurantasuositusten piiriin, vaadimme myös vähintään kaksi koodia (30 päivän välein) reumaattiselle tilalle kahden vuoden sisällä ensimmäisen metyotreksaattireseptin indeksipäivästä, jonka vahvistimme reseptitietojen perusteella ja manuaalisella katselulla. Reumatologi on aiemmin manuaalisesti poiminut kaikki metyotreksaattiseurantaan liittyvät tiedot, mukaan lukien taajuus, kuten aiemmin kuvattu (Reed ym., julkaisematon).

Tulokset:

• Ensisijainen tulos on elinvaurio, mukaan lukien kirsroosi, vakava sytopenia, joka määritellään verituotteiden transfuusiolla (Punasolut, verihiutaleet, G-CSF) tai kuolema, kaikki yllä mainitun seuranta-ajan sisällä. Tulos raportoidaan absoluuttisena riskinä 100 henkilövuotta kohden.
• Kirsroosille käytämme aluksi julkaistua ICD-9- ja ICD-10-koodijoukkoa, jonka PPV > 50 %, ja suoritamme sitten sokean, riippumattoman tuloksen ja päivämäärän validoinnin katselulla.
• Otoskoko/tehon laskenta; Käytetään rinnakkaista, kaksiryhmäistä suunnittelua (jossa korkeammat Poissonin nopeudet katsotaan huonommiksi) testaamaan, onko ryhmän 2 (hoito) Poissonin nopeus ei-heikompi kuin ryhmän 1 (kontrolli) Poissonin nopeus, ei-heikommuussuhteella 1,5 (H0: λ2 / λ1 ≥ 1,5 vs. H1: λ2 / λ1 < 1,5). Vertailu tehdään yksisuuntaisella, kaksinäytteisellä Poissonin regression Z-testillä käyttäen varianssilaskentamenetelmää oletetuilla todellisilla nopeuksilla, tyypin I virheasteella (α) 0,025. Dispersioksi oletetaan 1. Havaitsemaan Poissonin tapahtumanopeuksien suhteen (λ2 / λ1) 1,25 (λ2 = 0,00413, λ1 = 0,0033), otoskoolla 1500 koehenkilöä ryhmässä 1 ja 1100 koehenkilöä ryhmässä 2, keskimääräisellä altistusajalla 4, teho on 0,08092. Teho laskettiin käyttäen PASS 2025, versio 25.0.2. Odottaen 20 %:n keskeytysastetta, ryhmään 1 tulisi ottaa 1875 koehenkilöä ja ryhmään 2 1375 koehenkilöä saadakseen lopulliset ryhmäotoskoon 1500 ja 1100.
• Puuttuvat tiedot: Moninkertainen imputaatio ennustavan keskiarvon sovittamisella toteutetaan perustietoihin, jotka oletetaan puuttuvan satunnaisesti (mahdollistaa keskeisten puuttuvuuden ja tulosten ennustajien sisällyttämisen).26 Moninkertaisesti imputoitujen arvojen mediaani-/moodiarvoja käytetään yksinkertaista imputaatiota varten.

Analyysisuunnitelma:

• Arvioi protokollan mukainen vaikutus vertaamalla tulosta kunkin hoitostrategian alla käyttäen CCW-estimaatiolähestymistapaa, säädellen vain perustason sekoittujien suhteen. CCW-estimaatiolähestymistavan alla pystymme arvioimaan vain vähennetyn seurannan protokollan mukaisen vaikutuksen.
• ei-heikommuusmarginaali: Kyselymme kaikkia yhteistyöntekijöitä ja käytämme heidän keskimääräistä vastaustaan siedettävästä lisääntyneestä absoluuttisesta riskistä 100 henkilövuotta kohden elinvauriolle tai kuolemalle perustellaksemme vähennetyn seurannan hyödyt (esim. vähentynyt metyotreksaattikäytön välttäminen, kustannukset, aika, iatrogeninen haitta) ei-heikommuusmarginaalina. Käytämme yksisuuntaista alfaa 0,025
• Normaalijakautuneet jatkuvat muuttujat verrataan t-testeillä, ei-normaalijakautuneet jatkuvat muuttujat Wilcoxonin järjestyssummatesteillä ja luokitteluasteikolliset muuttujat khiin neliö- tai Fisherin tarkilla testeillä (muuttujille, joilla on pieniä solukokoja), tarpeen mukaan.
• Herkyysanalyysejä suoritetaan negatiiviselle kontrollitulokselle, potilaille, jotka ovat metyotreksaattimonoterapiassa, ilman edeltävää kirsroosia, eGFR < 45 ml/min, perustuen kreatiniiniin CKD-EPI-yhtälön laskennalla, määritellen sytopenia käyttäen CIRT:n määritelmää Hgb <8, plt <50 tai WBC <2,9, seerumin albumiini < 3,0 g/dl (30 g/l)