Emulação de Ensaio Clínico Alvo de Monitorização de Metotrexato

- Emulação de ensaio alvo que incluirá utilizadores incidentes de metotrexato com idade ≥18 anos no REP entre 1/1/2012-31/12/2022 (para permitir pelo menos três anos de seguimento até à data de análise 31/12/2025) com ≥2 códigos precedentes para doença reumática

Estratégias de tratamento:

• Grupo de diretrizes: monitorizar 3+ vezes nos primeiros 0-3 meses, 3+ vezes nos 3 a 12 meses, e pelo menos uma vez a cada 4,5 meses posteriormente.
• Grupo reduzido: monitorizar 1-2 vezes nos primeiros 0-3 meses, 1-2 vezes nos 3 a 12 meses, e pelo menos uma vez por ano posteriormente (mas não mais do que uma vez a cada 4,5 meses).
• Procedimentos de atribuição: Utilizaremos métodos de ponderação clone-censura (CCW) para explorar o efeito de ambos os tratamentos em cada doente. Um resultado de controlo negativo, como resultados de trauma, para avaliar confusão não controlada.
• Tempo zero: data de início do uso incidente de metotrexato
• Segui-mento: Termina na descontinuação do metotrexato (definida como não tomar metotrexato por ≥6 meses), morte, perda de seguimento, ou três anos após a linha de base, o que ocorrer primeiro.

Dados: Os dados laboratoriais e de prescrição estiveram disponíveis eletronicamente desde 1/1/2010 e totalmente visualizáveis desde 1/1/2012. Portanto, este estudo incluirá todos os adultos com idade ≥18 anos com uso incidente de metotrexato em dose baixa (≤25mg/semana) a partir de 1/1/2012. Para garantir que a população estaria sob a alçada das diretrizes de monitorização de metotrexato da ACR, também exigimos ≥2 códigos (com 30 dias de intervalo) para uma condição reumática dentro de dois anos antes da data índice da primeira prescrição de metotrexato, o que apuramos através de dados de prescrição e confirmamos por revisão manual de registos. Um reumatologista previamente extraiu manualmente todos os dados relacionados com monitorização de metotrexato, incluindo frequência, conforme descrito anteriormente (Reed et al., não publicado).

Resultados:

• O resultado primário é lesão de órgão terminal incluindo cirrose, citopenia grave definida por transfusão de produtos sanguíneos (glóbulos vermelhos, plaquetas, G-CSF), ou morte, tudo dentro do período de seguimento acima. O resultado será reportado como risco absoluto por 100 pessoas-ano.
• Para cirrose, usaremos inicialmente um conjunto de códigos publicado de códigos ICD-9 e ICD-10 com VPP > 50% e depois realizaremos validação independente e cega do resultado e data por revisão de registos.
• Cálculo de tamanho amostral/poder; Será usado um desenho paralelo, de dois grupos (onde taxas de Poisson mais altas são consideradas piores) para testar se a taxa de Poisson do Grupo 2 (tratamento) é não inferior à taxa de Poisson do Grupo 1 (controlo), com um rácio de não inferioridade de 1,5 (H0: λ2 / λ1 ≥ 1,5 versus H1: λ2 / λ1 < 1,5). A comparação será feita usando um teste Z unilateral, de duas amostras, com termo de regressão de Poisson usando o método de cálculo de variância com taxas verdadeiras assumidas, com uma taxa de erro Tipo I (α) de 0,025. Assume-se que a dispersão é 1. Para detetar um rácio de taxas de eventos de Poisson (λ2 / λ1) de 1,25 (λ2 = 0,00413, λ1 = 0,0033), com um tamanho amostral de 1500 sujeitos no Grupo 1 e 1100 sujeitos no Grupo 2, com tempo de exposição médio 4, o poder é 0,08092. O poder foi calculado usando PASS 2025, versão 25.0.2. Antecipando uma taxa de desistência de 20%, devem ser inscritos 1875 sujeitos no Grupo 1 e 1375 no Grupo 2, para obter tamanhos amostrais finais de grupo de 1500 e 1100, respetivamente.
• Dados em falta: Será implementada imputação múltipla com correspondência de média preditiva para dados de linha de base que se assume estarem em falta aleatoriamente (permite a inclusão de preditores chave tanto da falta como dos resultados).26 Valores medianos/modais dos valores imputados múltiplos serão usados para fins de imputação única.

Plano de análise:

• Estimar o efeito por protocolo via comparação do resultado sob cada estratégia de tratamento usando a abordagem de estimação CCW, ajustando apenas para fatores de confusão de linha de base. Sob a abordagem de estimação CCW, só poderemos estimar o efeito por protocolo da monitorização reduzida.
• Margem de não inferioridade: Inquiriremos todos os coautores e usaremos a sua resposta média para risco absoluto aumentado tolerável por 100 pessoas-ano de lesão de órgão terminal ou morte para justificar os benefícios da monitorização reduzida (ex., redução da evitação de metotrexato, custo, tempo, dano iatrogénico) como a margem de não inferioridade. Usaremos um alfa unilateral de 0,025
• Variáveis contínuas normalmente distribuídas serão comparadas usando testes t, variáveis contínuas não normalmente distribuídas usando testes de soma de postos de Wilcoxon, e variáveis categóricas usando testes qui-quadrado ou exatos de Fisher (para variáveis com tamanhos de célula baixos), conforme apropriado.
• Análises de sensibilidade serão conduzidas para resultado de controlo negativo, doentes em monoterapia com metotrexato, sem cirrose precedente, um TFGe de < 45 mL/min, baseado em creatinina com cálculo da equação CKD-EPI, definindo citopenia usando a definição CIRT de Hgb <8, plt <50, ou leucócitos <2,9, albumina sérica de < 3,0 g/dL (30g/L)