메토트렉세이트 모니터링 대상 시험 모방

- 표적 시험 모방에는 2012년 1월 1일부터 2022년 12월 31일까지(분석일 2025년 12월 31일까지 최소 3년 추적 관찰을 허용하기 위해) REP 내에서 발생한 메토트렉세이트 사용자 중 연령 ≥18세, 그리고 류마티스 질환에 대한 선행 코드 ≥2개를 가진 대상자를 포함할 것입니다.

치료 전략:

• 지침 그룹: 첫 0-3개월 동안 3회 이상, 3~12개월 동안 3회 이상, 이후에는 최소 4.5개월마다 한 번씩 모니터링합니다.
• 감소 그룹: 첫 0-3개월 동안 1-2회, 3~12개월 동안 1-2회, 이후에는 매년 최소 한 번(그러나 4.5개월마다 한 번을 넘지 않음) 모니터링합니다.
• 할당 절차: 각 환자에서 두 치료의 효과를 탐색하기 위해 클론-검열-가중치(CCW) 방법을 사용할 것입니다. 통제되지 않은 교란을 평가하기 위해 외상 결과와 같은 음성 대조 결과를 사용합니다.
• 시간 0: 발생한 메토트렉세이트 사용 시작일
• 추적 관찰: 메토트렉세이트 중단(메토트렉세이트를 ≥6개월 동안 복용하지 않는 것으로 정의), 사망, 추적 관찰 손실, 또는 기준선 후 3년 중 먼저 발생하는 시점에 종료됩니다.

데이터: 실험실 및 처방 데이터는 2010년 1월 1일부터 전자적으로 이용 가능했으며, 2012년 1월 1일부터 완전히 조회 가능했습니다. 따라서 본 연구는 2012년 1월 1일 이후 발생한 저용량(≤25mg/주) 메토트렉세이트 사용 성인(연령 ≥18세)을 모두 포함할 것입니다. 연구 집단이 ACR 메토트렉세이트 모니터링 지침의 범위에 속하도록 보장하기 위해, 첫 메토트렉세이트 처방 지표일 전 2년 이내에 류마티스 질환에 대한 코드(30일 간격) ≥2개가 필요하며, 이는 처방 데이터로 확인하고 수동 차트 검토로 확인했습니다. 류마티스 전문의가 이전에 기술된 대로(Reed 등, 미발표) 빈도를 포함한 모든 메토트렉세이트 모니터링 관련 데이터를 수동으로 추출했습니다.

결과:

• 주요 결과는 간경변증, 혈액 제제 수혈(RBCs, Plts, G-CSF)에 의해 정의된 중증 세포감소증, 또는 사망을 포함하는 말기 장기 손상으로, 모두 위의 추적 관찰 기간 내에 발생합니다. 결과는 100인년당 절대 위험도로 보고됩니다.
• 간경변증의 경우, 초기에 PPV > 50%인 ICD-9 및 ICD-10 코드의 발표된 코드 세트를 사용한 후, 차트 검토를 통해 결과와 날짜에 대한 눈가림 독립 검증을 수행할 것입니다.
• 표본 크기/검정력 계산; 더 높은 포아송 비율이 더 나쁜 것으로 간주되는 병렬 두 군 설계를 사용하여, 군 2(치료) 포아송 비율이 군 1(대조군) 포아송 비율에 비해 비열등한지 검정할 것이며, 비열등성 비율은 1.5입니다(H0: λ2 / λ1 ≥ 1.5 대 H1: λ2 / λ1 < 1.5). 비교는 가정된 실제 비율을 사용한 분산 계산 방법으로 일측, 두 표본, 포아송 회귀 항 Z-검정을 사용하여 수행되며, 제1종 오류율(α)은 0.025입니다. 분산은 1로 가정됩니다. 포아송 사건 비율(λ2 / λ1) 1.25(λ2 = 0.00413, λ1 = 0.0033)를 검출하기 위해, 군 1에 1500명, 군 2에 1100명의 대상자, 평균 노출 시간 4로 검정력은 0.08092입니다. 검정력은 PASS 2025, 버전 25.0.2를 사용하여 계산되었습니다. 20%의 탈락율을 예상하여, 최종 군 표본 크기 각각 1500명과 1100명을 얻기 위해 군 1에 1875명, 군 2에 1375명을 등록해야 합니다.
• 결측 데이터: 무작위로 결측되었다고 가정되는 기준선 데이터(결측과 결과 모두의 주요 예측 변수 포함을 허용)에 대해 예측 평균 매칭을 사용한 다중 대체가 구현될 것입니다.26 다중 대체 값의 중앙값/최빈값이 단일 대체 목적으로 사용될 것입니다.

분석 계획:

• CCW 추정 접근법을 사용하여 각 치료 전략 하의 결과를 비교함으로써 기준선 교란 변수만 조정하여 프로토콜 준수 효과를 추정합니다. CCW 추정 접근법 하에서는 감소된 모니터링의 프로토콜 준수 효과만 추정할 수 있을 것입니다.
• 비열등성 마진: 모든 공동 저자를 설문 조사하고, 감소된 모니터링의 이점(예: 메토트렉세이트 회피 감소, 비용, 시간, 의인성 손상)을 정당화하기 위해 허용 가능한 말기 장기 손상 또는 사망의 100인년당 증가 절대 위험도에 대한 평균 답변을 비열등성 마진으로 사용할 것입니다. 일측 알파 0.025를 사용할 것입니다
• 정규 분포 연속 변수는 t-검정을 사용하여 비교하고, 비정규 분포 연속 변수는 Wilcoxon 순위 합 검정을 사용하며, 범주형 변수는 적절하게 카이제곱 또는 Fisher의 정확 검정(낮은 셀 크기를 가진 변수의 경우)을 사용할 것입니다.
• 민감도 분석은 음성 대조 결과, 메토트렉세이트 단일 요법 환자, 선행 간경변증 없음, 크레아티닌 기반 CKD-EPI 방정식 계산으로 eGFR < 45 mL/min, CIRT 정의에 따른 Hgb <8, plt <50, 또는 WBC <2.9를 사용한 세포감소증 정의, 혈청 알부민 < 3.0 g/dL(30g/L)에 대해 수행될 것입니다.