Methotrexate Overvågningsmål Prøveemulering

- Målrettet forsøgsemulering, der vil omfatte nye metotrexatbrugere på ≥18 år i REP i perioden 1/1/2012-31/12/2022 (for at sikre mindst tre års opfølgning til analysedatoen 31/12/2025) med ≥2 foregående koder for reumatisk sygdom

Behandlingsstrategier:

• Retningslinjegruppe: monitorering 3+ gange i de første 0-3 måneder, 3+ gange i 3 til 12 måneder, og mindst en gang hver 4. måned derefter.
• Reduceret gruppe: monitorering 1-2 gange i de første 0-3 måneder, 1-2 gange i 3 til 12 måneder, og mindst en gang om året derefter (men ikke mere end en gang hver 4. måned).
• Tildelingsprocedurer: Vi vil bruge clone-censor-vejningsmetoder (CCW) til at undersøge effekten af begge behandlinger hos hver patient. Et negativt kontroludfald såsom traumeudfald for at vurdere ukontrolleret forvirring.
• Tid nul: startdato for ny metotrexatbrug
• Opfølgning: Slutter ved metotrexatophør (defineret som ikke at tage metotrexat i ≥6 måneder), død, tabt til opfølgning eller tre år efter baseline, alt efter hvad der indtræffer først.

Data: Laboratorie- og receptdata har været elektronisk tilgængelige siden 1/1/2010 og fuldt synlige siden 1/1/2012. Derfor vil dette studie omfatte alle voksne på ≥18 år med ny lavdosis (≤25mg/uge) metotrexatbrug fra 1/1/2012. For at sikre, at populationen ville falde ind under ACR's retningslinjer for metotrexatmonitorering, krævede vi også ≥2 koder (30 dage imellem) for en reumatisk tilstand inden for to år før indeksdatoen for den første metotrexatrecept, som vi fastslog ud fra receptdata og bekræftede ved manuel journalgennemgang. En reumatolog har tidligere manuelt uddraget alle metotrexatmonitoreringsrelaterede data inklusive hyppighed som beskrevet tidligere (Reed et al., upubliceret).

Udfald:

• Primært udfald er organbeskadigelse inklusive cirrose, alvorlig cytopeni defineret ved blodprodukttransfusion (røde blodlegemer, blodplader, G-CSF) eller død, alt inden for ovenstående opfølgningsperiode. Udfaldet vil blive rapporteret som absolut risiko pr. 100 personår.
• For cirrose vil vi først bruge et offentliggjort kodessæt af ICD-9 og ICD-10 koder med PPV > 50% og derefter udføre blindet, uafhængig validering af udfald og dato ved journalgennemgang.
• Stikprøvestørrelse/Effektberegning: Et parallelt, to-gruppe design (hvor højere Poisson-rater betragtes som værre) vil blive brugt til at teste, om Gruppe 2's (behandling) Poisson-rate er ikke-underlegen i forhold til Gruppe 1's (kontrol) Poisson-rate, med en ikke-underlegenhedsratio på 1,5 (H0: λ2 / λ1 ≥ 1,5 versus H1: λ2 / λ1 < 1,5). Sammenligningen vil blive foretaget ved hjælp af en ensidet, to-prøvet, Poisson-regressions Z-test ved hjælp af variansberegningsmetoden med antagne sande rater, med en Type I-fejlrate (α) på 0,025. Dispersion antages at være 1. For at detektere en ratio af Poisson-hændelsesrater (λ2 / λ1) på 1,25 (λ2 = 0,00413, λ1 = 0,0033), med en stikprøvestørrelse på 1500 forsøgspersoner i Gruppe 1 og 1100 forsøgspersoner i Gruppe 2, med en gennemsnitlig eksponeringstid på 4, er effekten 0,08092. Effekten blev beregnet ved hjælp af PASS 2025, version 25.0.2. Forventende et frafald på 20%, bør 1875 forsøgspersoner indgå i Gruppe 1 og 1375 i Gruppe 2 for at opnå endelige gruppestikprøvestørrelser på henholdsvis 1500 og 1100.
• Manglende data: Multipel imputering med prædiktiv middelværdimatching vil blive implementeret for baseline-data, der antages at mangle tilfældigt (tillader inklusion af nøgleprædiktorer for både manglendehed og udfald).26 Median/modalværdier af de multipelt imputerede værdier vil blive brugt til enkelt imputeringsformål.

Analyseplan:

• Estimer per-protokol effekt via sammenligning af udfald under hver behandlingsstrategi ved hjælp af CCW-estimeringsmetoden, kun justeret for baseline-forvirrende faktorer. Under CCW-estimeringsmetoden vil vi kun være i stand til at estimere per-protokol effekten af reduceret monitorering.
• ikke-underlegenhedsmargin: Vi vil undersøge alle medforfattere og bruge deres gennemsnitlige svar for tolerabel øget absolut risiko pr. 100 personår for organbeskadigelse eller død for at retfærdiggøre fordelene ved reduceret monitorering (f.eks. reduceret metotrexatundgåelse, omkostninger, tid, iatrogen skade) som ikke-underlegenhedsmarginen. Vi vil bruge ensidet alfa på 0,025
• Normalfordelte kontinuerte variable vil blive sammenlignet ved hjælp af t-tests, ikke-normalfordelte kontinuerte variable ved hjælp af Wilcoxons rangsumtest, og kategoriske variable ved hjælp af chi-i-anden eller Fishers eksakte test (for variable med lave celleantal), som relevant.
• Følsomhedsanalyser vil blive udført for negativt kontroludfald, patienter på metotrexatmonoterapi, ingen foregående cirrose, en eGFR på < 45 mL/min, baseret på kreatinin med CKD-EPI-ligningsberegning, definering af cytopeni ved hjælp af CIRT-definitionen af Hgb <8, plt <50 eller WBC <2,9, serumalbumin på < 3,0 g/dL (30g/L)