Emulace cílového klinického hodnocení monitorování metotrexátu

- Emulace cílové studie, která zahrne incidentní uživatele metotrexátu ve věku ≥18 let v REP mezi 1.1.2012–31.12.2022 (pro umožnění alespoň tříletého sledování do data analýzy 31.12.2025) s ≥2 předchozími kódy pro revmatické onemocnění.

Strategie léčby:

• Skupina podle směrnic: monitorování 3+krát v prvních 0–3 měsících, 3+krát ve 3 až 12 měsících a alespoň jednou každých 4,5 měsíce poté.
• Snižovaná skupina: monitorování 1–2krát v prvních 0–3 měsících, 1–2krát ve 3 až 12 měsících a alespoň jednou ročně poté (ale ne více než jednou každých 4,5 měsíce).
• Postupy přiřazení: K prozkoumání účinku obou léčeb u každého pacienta použijeme metody klonování-cenzurování-vážení (CCW). Negativní kontrolní výsledek, jako jsou výsledky úrazů, pro posouzení nekontrolovaného zkreslení.
• Čas nula: datum zahájení incidentního užívání metotrexátu
• Sledování: Končí ukončením užívání metotrexátu (definováno jako neužívání metotrexátu po dobu ≥6 měsíců), úmrtím, ztrátou sledování nebo třemi lety po výchozím měření, podle toho, co nastane dříve.

Data: Laboratorní a předpisová data byla elektronicky dostupná od 1.1.2010 a plně zobrazitelná od 1.1.2012. Tato studie tedy zahrne všechny dospělé ve věku ≥18 let s incidentním užíváním metotrexátu v nízké dávce (≤25 mg/týden) od 1.1.2012. Pro zajištění, že populace spadá do působnosti monitorovacích směrnic ACR pro metotrexát, jsme také vyžadovali ≥2 kódy (30 dní od sebe) pro revmatické onemocnění během dvou let před indexovým datem prvního předpisu metotrexátu, což jsme zjistili z předpisových dat a potvrdili manuálním přezkoumáním záznamů. Revmatolog dříve manuálně extrahoval všechna data související s monitorováním metotrexátu včetně frekvence, jak bylo popsáno dříve (Reed a kol., nepublikováno).

Výsledky:

• Primárním výsledkem je poškození koncového orgánu včetně cirhózy, těžké cytopenie definované transfuzí krevních produktů (erytrocyty, trombocyty, G-CSF) nebo úmrtí, vše v rámci výše uvedeného sledovacího období. Výsledek bude hlášen jako absolutní riziko na 100 osobo-let.
• Pro cirhózu budeme zpočátku používat publikovanou sadu kódů ICD-9 a ICD-10 s PPV > 50 % a poté provedeme zaslepenou, nezávislou validaci výsledku a data přezkoumáním záznamů.
• Velikost vzorku/výpočet síly; Bude použit paralelní dvouskupinový design (když jsou vyšší Poissonovy míry považovány za horší) k testování, zda Poissonova míra Skupiny 2 (léčba) není horší než Poissonova míra Skupiny 1 (kontrola), s poměrem nehorších výsledků 1,5 (H0: λ2 / λ1 ≥ 1,5 versus H1: λ2 / λ1 < 1,5). Srovnání bude provedeno pomocí jednostranného dvouvýběrového Z-testu Poissonovy regrese s metodou výpočtu rozptylu s předpokládanými skutečnými mírami, s mírou chyby I. typu (α) 0,025. Disperze se předpokládá 1. Pro detekci poměru Poissonových mírových událostí (λ2 / λ1) 1,25 (λ2 = 0,00413, λ1 = 0,0033), s velikostí vzorku 1500 subjektů ve Skupině 1 a 1100 subjektů ve Skupině 2, s průměrnou dobou expozice 4, je síla 0,08092. Síla byla vypočtena pomocí PASS 2025, verze 25.0.2. Předpokládá se 20% míra odpadnutí, mělo by být zařazeno 1875 subjektů do Skupiny 1 a 1375 do Skupiny 2, aby se získaly konečné velikosti vzorků skupin 1500 a 1100.
• Chybějící data: Pro výchozí data, u kterých se předpokládá, že chybí náhodně (umožňuje zahrnutí klíčových prediktorů jak chybění, tak výsledků), bude implementována vícenásobná imputace s prediktivním párováním průměrů.26 Mediánové/modální hodnoty vícenásobně imputovaných hodnot budou použity pro účely jednoduché imputace.

Analytický plán:

• Odhad účinku podle protokolu prostřednictvím srovnání výsledku pod každou léčebnou strategií s použitím CCW odhadového přístupu, s úpravou pouze pro výchozí zkreslující faktory. Podle CCW odhadového přístupu budeme moci odhadnout pouze účinek sníženého monitorování podle protokolu.
• Mez nehorších výsledků: Dotážeme se všech spoluautorů a použijeme jejich průměrnou odpověď na tolerovatelné zvýšené absolutní riziko na 100 osobo-let poškození koncového orgánu nebo úmrtí k odůvodnění přínosů sníženého monitorování (např. snížené vyhýbání se metotrexátu, náklady, čas, jatrogenní poškození) jako meze nehorších výsledků. Použijeme jednostranné α 0,025.
• Normálně rozdělené spojité proměnné budou srovnávány pomocí t-testů, nenormálně rozdělené spojité proměnné pomocí Wilcoxonova testu součtu pořadí a kategorické proměnné pomocí chí-kvadrát nebo Fisherova exaktního testu (pro proměnné s nízkými četnostmi v buňkách), podle vhodnosti.
• Analýzy citlivosti budou provedeny pro negativní kontrolní výsledek, pacienty na monoterapii metotrexátem, bez předchozí cirhózy, s eGFR < 45 ml/min, založené na kreatininu s výpočtem podle rovnice CKD-EPI, definování cytopenie pomocí definice CIRT Hgb <8, trombocyty <50 nebo leukocyty <2,9, sérový albumin < 3,0 g/dl (30 g/l).