甲氨蝶呤监测目标试验模拟

- 目标试验模拟将包括在2012年1月1日至2022年12月31日期间（允许截至分析日期2025年12月31日至少有三年随访）REP中年龄≥18岁的首次使用甲氨蝶呤患者，且此前有≥2个风湿性疾病诊断代码

治疗策略：

• 指南组：前0-3个月内监测≥3次，3至12个月内监测≥3次，之后至少每4.5个月监测一次。
• 减少组：前0-3个月内监测1-2次，3至12个月内监测1-2次，之后每年至少监测一次（但不超过每4.5个月一次）。
• 分配程序：我们将使用克隆-删失-加权（CCW）方法探索两种治疗在每个患者中的效果。负性对照结局（如创伤结局）将用于评估未控制的混杂因素。
• 时间零点：首次使用甲氨蝶呤的起始日期
• 随访：在甲氨蝶呤停药（定义为连续≥6个月未服用甲氨蝶呤）、死亡、失访或基线后三年（以先发生者为准）时结束。

数据：实验室和处方数据自2010年1月1日起电子化可用，自2012年1月1日起完全可查看。因此，本研究将包括自2012年1月1日起所有年龄≥18岁、首次使用低剂量（≤25毫克/周）甲氨蝶呤的成人。为确保人群符合ACR甲氨蝶呤监测指南的范围，我们还要求在首次甲氨蝶呤处方索引日期前两年内有≥2个（间隔30天）风湿性疾病的诊断代码，这通过处方数据确定并经手动图表审查确认。一名风湿病专家先前手动提取了所有甲氨蝶呤监测相关数据，包括先前描述的频率（Reed等人，未发表）。

结局：

• 主要结局是终末器官损伤，包括肝硬化、严重血细胞减少（定义为需要输血制品：红细胞、血小板、G-CSF）或死亡，均发生在上述随访期内。结局将报告为每100人年的绝对风险。
• 对于肝硬化，我们将首先使用已发表的ICD-9和ICD-10代码集（阳性预测值>50%），然后通过图表审查进行盲法、独立的结局和日期验证。
• 样本量/功效计算：将采用平行双组设计（其中较高的泊松率被视为更差）来检验组2（治疗）的泊松率是否非劣效于组1（对照）的泊松率，非劣效性比率为1.5（H0: λ2 / λ1 ≥ 1.5 对比 H1: λ2 / λ1 < 1.5）。比较将使用单侧、双样本泊松回归项Z检验，采用方差计算方法并假设真实率，I类错误率（α）为0.025。假设离散度为1。为检测泊松事件率比（λ2 / λ1）为1.25（λ2 = 0.00413，λ1 = 0.0033），组1样本量为1500名受试者，组2为1100名受试者，平均暴露时间4，功效为0.08092。功效使用PASS 2025版本25.0.2计算。预计20%的脱落率，组1应入组1875名受试者，组2应入组1375名受试者，以获得最终组样本量分别为1500和1100。
• 缺失数据：对于假设为随机缺失的基线数据，将实施多重插补与预测均值匹配（允许纳入缺失和结局的关键预测因子）。26多重插补值的中位数/众数将用于单次插补目的。

分析计划：

• 通过比较每种治疗策略下的结局，使用CCW估计方法（仅调整基线混杂因素）来估计符合方案效应。在CCW估计方法下，我们只能估计减少监测的符合方案效应。
• 非劣效性界值：我们将调查所有合著者，并使用他们对每100人年终末器官损伤或死亡可容忍增加的绝对风险的平均答案，以证明减少监测的益处（例如，减少甲氨蝶呤避免、成本、时间、医源性伤害）作为非劣效性界值。我们将使用单侧α为0.025。
• 正态分布的连续变量将使用t检验进行比较，非正态分布的连续变量使用Wilcoxon秩和检验，分类变量酌情使用卡方检验或Fisher精确检验（对于单元格数较少的变量）。
• 将针对负性对照结局、接受甲氨蝶呤单药治疗的患者、无先前肝硬化、估算肾小球滤过率（eGFR）<45毫升/分钟（基于肌酐使用CKD-EPI方程计算）、使用CIRT定义的血细胞减少（血红蛋白<8，血小板<50，或白细胞<2.9）、血清白蛋白<3.0克/分升（30克/升）进行敏感性分析。