Emulación de Ensayo Objetivo para la Monitorización de Metotrexato

- Emulación de ensayo objetivo que incluirá a usuarios incidentales de metotrexato de edad ≥18 años en el REP entre el 1/1/2012 y el 31/12/2022 (para permitir al menos tres años de seguimiento hasta la fecha de análisis 31/12/2025) con ≥2 códigos previos de enfermedad reumática

Estrategias de tratamiento:

• Grupo de guías: monitorear 3+ veces en los primeros 0-3 meses, 3+ veces en los 3 a 12 meses, y al menos una vez cada 4,5 meses después.
• Grupo reducido: monitorear 1-2 veces en los primeros 0-3 meses, 1-2 veces en los 3 a 12 meses, y al menos una vez por año después (pero no más de una vez cada 4,5 meses).
• Procedimientos de asignación: Utilizaremos métodos de clonación-censura-ponderación (CCW) para explorar el efecto de ambos tratamientos en cada paciente. Un resultado de control negativo como los resultados de trauma para evaluar la confusión no controlada.
• Tiempo cero: fecha de inicio del uso incidental de metotrexato
• Seguimiento: Termina en la discontinuación del metotrexato (definida como no tomar metotrexato durante ≥6 meses), muerte, pérdida del seguimiento, o tres años después de la línea base, lo que ocurra primero.

Datos: Los datos de laboratorio y de prescripción han estado disponibles electrónicamente desde el 1/1/2010 y completamente visibles desde el 1/1/2012. Por lo tanto, este estudio incluirá a todos los adultos de edad ≥18 años con uso incidental de metotrexato a dosis baja (≤25 mg/semana) a partir del 1/1/2012. Para asegurar que la población estaría bajo el ámbito de las guías de monitorización de metotrexato del ACR, también requerimos ≥2 códigos (con 30 días de separación) para una condición reumática dentro de los dos años previos a la fecha índice de la primera prescripción de metotrexato, lo cual determinamos mediante datos de prescripción y confirmamos mediante revisión manual de historias clínicas. Un reumatólogo previamente extrajo manualmente todos los datos relacionados con la monitorización del metotrexato, incluyendo la frecuencia como se describió anteriormente (Reed et al., no publicado).

Resultados:

• El resultado primario es la lesión de órgano terminal, incluyendo cirrosis, citopenia severa definida por transfusión de productos sanguíneos (glóbulos rojos, plaquetas, G-CSF), o muerte, todo dentro del período de seguimiento mencionado. El resultado se reportará como riesgo absoluto por 100 personas-año.
• Para la cirrosis, inicialmente usaremos un conjunto de códigos publicado de códigos CIE-9 y CIE-10 con VPP > 50% y luego realizaremos una validación independiente y ciega del resultado y la fecha mediante revisión de historias clínicas.
• Tamaño de muestra/Cálculo de potencia: Se utilizará un diseño paralelo de dos grupos (donde se consideran peores las tasas de Poisson más altas) para probar si la tasa de Poisson del Grupo 2 (tratamiento) no es inferior a la tasa de Poisson del Grupo 1 (control), con una razón de no inferioridad de 1,5 (H0: λ2 / λ1 ≥ 1,5 versus H1: λ2 / λ1 < 1,5). La comparación se hará utilizando una prueba Z de un lado, de dos muestras, con término de regresión de Poisson usando el método de cálculo de varianza con tasas verdaderas asumidas, con una tasa de error Tipo I (α) de 0,025. Se asume que la dispersión es 1. Para detectar una razón de tasas de eventos de Poisson (λ2 / λ1) de 1,25 (λ2 = 0,00413, λ1 = 0,0033), con un tamaño de muestra de 1500 sujetos en el Grupo 1 y 1100 sujetos en el Grupo 2, con un tiempo de exposición promedio de 4, la potencia es 0,08092. La potencia se calculó usando PASS 2025, versión 25.0.2. Anticipando una tasa de abandono del 20%, se deberían inscribir 1875 sujetos en el Grupo 1, y 1375 en el Grupo 2, para obtener tamaños de muestra finales de grupo de 1500 y 1100, respectivamente.
• Datos faltantes: Se implementará imputación múltiple con emparejamiento de medias predictivas para datos basales que se asumen faltantes al azar (permite la inclusión de predictores clave tanto de la falta como de los resultados).26 Se utilizarán los valores medianos/modales de los valores imputados múltiples para fines de imputación única.

Plan de análisis:

• Estimar el efecto por protocolo mediante la comparación del resultado bajo cada estrategia de tratamiento usando el enfoque de estimación CCW, ajustando solo por factores de confusión basales. Bajo el enfoque de estimación CCW, solo podremos estimar el efecto por protocolo del monitoreo reducido.
• Margen de no inferioridad: Encuestaremos a todos los coautores y usaremos su respuesta media para el aumento tolerable del riesgo absoluto por 100 personas-año de lesión de órgano terminal o muerte para justificar los beneficios del monitoreo reducido (por ejemplo, reducción de la evitación del metotrexato, costo, tiempo, daño iatrogénico) como el margen de no inferioridad. Usaremos un alfa unilateral de 0,025
• Las variables continuas distribuidas normalmente se compararán usando pruebas t, las variables continuas no distribuidas normalmente usando pruebas de suma de rangos de Wilcoxon, y las variables categóricas usando pruebas de chi-cuadrado o pruebas exactas de Fisher (para variables con tamaños de celda pequeños), según corresponda.
• Se realizarán análisis de sensibilidad para el resultado de control negativo, pacientes en monoterapia con metotrexato, sin cirrosis previa, un FGRe < 45 mL/min, basado en creatinina con cálculo de la ecuación CKD-EPI, definiendo citopenia usando la definición CIRT de Hgb <8, plaquetas <50, o leucocitos <2,9, albúmina sérica de < 3,0 g/dL (30 g/L)