Моделирование целевого испытания по мониторингу метотрексата

- Эмуляция целевого исследования, которая будет включать новых пользователей метотрексата в возрасте ≥18 лет в REP с 01.01.2012 по 31.12.2022 (чтобы обеспечить как минимум три года наблюдения до даты анализа 31.12.2025) с ≥2 предшествующими кодами ревматического заболевания.

Стратегии лечения:

• Группа по руководствам: мониторинг 3+ раз в первые 0–3 месяца, 3+ раз в период от 3 до 12 месяцев и как минимум один раз каждые 4,5 месяца в дальнейшем.
• Сокращенная группа: мониторинг 1–2 раза в первые 0–3 месяца, 1–2 раза в период от 3 до 12 месяцев и как минимум один раз в год в дальнейшем (но не чаще одного раза каждые 4,5 месяца).
• Процедуры распределения: Мы будем использовать методы clone-censor-weighting (CCW) для изучения эффекта обоих методов лечения у каждого пациента. Отрицательный контрольный исход, такой как травмы, для оценки неконтролируемых смещений.
• Нулевой момент времени: дата начала приема метотрексата
• Наблюдение: Заканчивается при прекращении приема метотрексата (определяется как отсутствие приема метотрексата в течение ≥6 месяцев), смерти, потере пациента из наблюдения или через три года после исходного уровня, в зависимости от того, что наступит раньше.

Данные: Лабораторные и рецептурные данные были доступны в электронном виде с 01.01.2010 и полностью просматриваемы с 01.01.2012. Следовательно, это исследование будет включать всех взрослых в возрасте ≥18 лет, начавших прием низких доз (≤25 мг/неделю) метотрексата с 01.01.2012. Чтобы убедиться, что популяция попадает под действие руководств ACR по мониторингу метотрексата, мы также требовали ≥2 кодов (с интервалом в 30 дней) ревматического состояния в течение двух лет до индексационной даты первого назначения метотрексата, что мы установили по рецептурным данным и подтвердили ручной проверкой медицинских карт. Ранее ревматолог вручную извлек все данные, связанные с мониторингом метотрексата, включая частоту, как описано ранее (Reed et al., неопубликовано).

Исходы:

• Первичный исход — это повреждение органов-мишеней, включая цирроз, тяжелую цитопению, определяемую по переливанию продуктов крови (эритроциты, тромбоциты, G-CSF), или смерть, все в течение указанного выше периода наблюдения. Исход будет представлен как абсолютный риск на 100 человеко-лет.
• Для цирроза мы сначала будем использовать опубликованный набор кодов МКБ-9 и МКБ-10 с PPV > 50%, а затем проведем слепую независимую валидацию исхода и даты путем проверки медицинских карт.
• Расчет размера выборки/мощности: Будет использован параллельный двухгрупповой дизайн (где более высокие пуассоновские частоты считаются худшими) для проверки, является ли пуассоновская частота в группе 2 (лечение) не уступающей пуассоновской частоте в группе 1 (контроль), с коэффициентом не меньшей эффективности 1,5 (H0: λ2 / λ1 ≥ 1,5 против H1: λ2 / λ1 < 1,5). Сравнение будет проводиться с использованием одностороннего двухвыборочного Z-теста члена регрессии Пуассона с методом расчета дисперсии с предполагаемыми истинными частотами, с уровнем ошибки I рода (α) 0,025. Дисперсия предполагается равной 1. Для обнаружения отношения пуассоновских частот событий (λ2 / λ1) 1,25 (λ2 = 0,00413, λ1 = 0,0033) при размере выборки 1500 субъектов в группе 1 и 1100 субъектов в группе 2, со средним временем воздействия 4, мощность составляет 0,08092. Мощность была рассчитана с использованием PASS 2025, версия 25.0.2. Учитывая ожидаемый уровень отсева 20%, в группу 1 следует включить 1875 субъектов, а в группу 2 — 1375, чтобы получить итоговые размеры выборок 1500 и 1100 соответственно.
• Отсутствующие данные: Для исходных данных, предположительно отсутствующих случайным образом, будет применено множественное импутирование с прогнозным согласованием средних (позволяет включить ключевые предикторы как отсутствия данных, так и исходов).26 Для целей единичной импутации будут использованы медианные/модальные значения множественных импутированных значений.

План анализа:

• Оценка эффекта по протоколу путем сравнения исхода при каждой стратегии лечения с использованием подхода оценки CCW с корректировкой только на исходные смещающие факторы. При подходе оценки CCW мы сможем оценить только эффект по протоколу сокращенного мониторинга.
• Допуск не меньшей эффективности: Мы опросим всех соавторов и используем их средний ответ для допустимого увеличения абсолютного риска на 100 человеко-лет повреждения органов-мишеней или смерти, чтобы обосновать преимущества сокращенного мониторинга (например, снижение избегания метотрексата, затрат, времени, ятрогенного вреда) как допуск не меньшей эффективности. Мы будем использовать односторонний альфа-уровень 0,025.
• Непрерывные переменные с нормальным распределением будут сравниваться с использованием t-тестов, непрерывные переменные с ненормальным распределением — с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона, а категориальные переменные — с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера (для переменных с малыми размерами ячеек), в зависимости от ситуации.
• Анализы чувствительности будут проведены для отрицательного контрольного исхода, пациентов на монотерапии метотрексатом, без предшествующего цирроза, с рСКФ < 45 мл/мин, рассчитанной по креатинину с использованием уравнения CKD-EPI, определяя цитопению с использованием определения CIRT: Hgb <8, тромбоциты <50 или WBC <2,9, сывороточный альбумин < 3,0 г/дл (30 г/л).