Metotrexát-monitorozási célú klinikai vizsgálat emulációja

- Célirányos vizsgálati emuláció, amely magában foglalja az incidens metotrexát használókat, akik legalább 18 évesek a REP-ben 2012.01.01. és 2022.12.31. között (hogy legalább három évnyi követés biztosítható legyen az elemzési dátumig, 2025.12.31-ig) és akiknek legalább 2 előző kódjuk van reumatikus betegségre.

Kezelési stratégiák:

• Iratminta csoport: monitorozás legalább 3 alkalommal az első 0-3 hónapban, legalább 3 alkalommal a 3-12. hónapban, majd utána legalább évente egyszer (de nem gyakrabban, mint 4,5 havonta).
• Csökkentett csoport: monitorozás 1-2 alkalommal az első 0-3 hónapban, 1-2 alkalommal a 3-12. hónapban, majd utána legalább évente egyszer (de nem gyakrabban, mint 4,5 havonta).
• Hozzárendelési eljárások: Klón-cenzúrázás-súlyozás (CCW) módszereket alkalmazunk mindkét kezelés hatásának vizsgálatára minden betegben. Negatív kontroll kimenet, például trauma kimenetek a nem kontrollált zavaró tényezők értékelésére.
• Nulladik időpont: az incidens metotrexát használat kezdő dátuma
• Követés: Befejeződik a metotrexát abbahagyásakor (amikor a beteg legalább 6 hónapig nem szedi a metotrexátot), halálkor, követés elvesztésekor, vagy három évvel a kiindulás után, attól függően, hogy melyik következik be először.

Adatok: A laboratóriumi és recept adatok elektronikusan elérhetőek voltak 2010.01.01. óta, teljes körűen megtekinthetőek 2012.01.01. óta. Ezért ez a tanulmány magában fogja foglalni minden 18 évnél idősebb felnőttet, akik 2012.01.01. után kezdték el az alacsony dózisú (≤25 mg/hét) metotrexát használatát. Annak érdekében, hogy a populáció az ACR metotrexát monitorozási irányelvei hatálya alá tartozzon, azt is megköveteltük, hogy legalább 2 kód (30 nap különbséggel) legyen reumatikus állapotra az első metotrexát recept index dátumától számított előző két évben, amit recept adatok alapján állapítottunk meg és kézi chart áttekintéssel erősítettünk meg. Egy reumatológus korábban kézi úton kivonatosította az összes metotrexát monitorozással kapcsolatos adatot, beleértve a korábban leírt gyakoriságot (Reed és mtsai, publikálatlan).

Kimenetek:

• A primer kimenet a végzetszervi károsodás, beleértve a májcirrózist, a súlyos citopéniát, amelyet vértermék transzfúzió (vörösvértestek, vérlemezkék, G-CSF) definiál, vagy a halált, mindezek a fenti követési időszakon belül. A kimenetet abszolút kockázatként fogjuk jelenteni 100 személyévre vetítve.
• A májcirrózis esetében először egy publikált ICD-9 és ICD-10 kódkészletet fogunk használni, amelynek PPV > 50%, majd vak, független validációt fogunk végezni a kimenetről és dátumról chart áttekintéssel.
• Mintaméret/Erő számítás; Párhuzamos, kétcsoportos tervezést fogunk használni (ahol a magasabb Poisson arányokat rosszabbnak tekintjük) annak tesztelésére, hogy a 2. csoport (kezelés) Poisson aránya nem alantasabb-e az 1. csoport (kontroll) Poisson arányánál, 1,5 nem alantasági aránnyal (H0: λ2 / λ1 ≥ 1,5 versus H1: λ2 / λ1 < 1,5). Az összehasonlítást egyoldalú, kétmintás, Poisson regressziós Z-teszttel fogjuk elvégezni a variancia számítási módszerrel feltételezett valódi arányok mellett, 0,025 típus I hibaráta (α) mellett. A diszperziót 1-nek feltételezzük. A Poisson eseményarányok (λ2 / λ1) 1,25 arányának (λ2 = 0,00413, λ1 = 0,0033) kimutatásához, 1500 alany mintamérettel az 1. csoportban és 1100 alany mintamérettel a 2. csoportban, átlagos expozíciós idő 4 mellett, az erő 0,08092. Az erőt PASS 2025, 25.0.2 verzióval számítottuk ki. 20% kiesési arányt feltételezve 1875 alanyt kell bevonni az 1. csoportba, és 1375-öt a 2. csoportba, hogy végső csoportmintaméretek 1500 és 1100 legyenek.
• Hiányzó adatok: Többszörös imputáció prediktív átlag illesztéssel kerül implementálásra a kiindulási adatokra, amelyek véletlenszerűen hiányzónak feltételezhetők (lehetővé teszi a hiányosság és a kimenetek kulcsfontosságú prediktorainak bevonását).26 A többszörös imputált értékek medián/módusz értékeit fogjuk használni egyetlen imputáció céljaira.

Elemzési terv:

• Protokoll szerinti hatás becslése az egyes kezelési stratégiák alatti kimenetek összehasonlításával CCW becslési megközelítéssel, csak a kiindulási zavaró tényezők korrigálásával. A CCW becslési megközelítés alapján csak a csökkentett monitorozás protokoll szerinti hatását tudjuk becsülni.
• nem alantasági határ: Megkérdezzük az összes társszerzőt és az átlagos válaszukat fogjuk használni a végzetszervi károsodás vagy halál elfogadhatóan megnövelt abszolút kockázatára 100 személyévre vetítve a csökkentett monitorozás előnyeinek (pl. csökkentett metotrexát kerülés, költség, idő, iatrogén kár) igazolására, mint nem alantasági határ. Egyoldalú 0,025 alfa értéket fogunk használni.
• Normális eloszlású folytonos változókat t-próbákkal, nem normális eloszlású folytonos változókat Wilcoxon rangösszeg próbákkal, kategorikus változókat khi-négyzet vagy Fisher pontos próbákkal (alacsony sejtszámú változók esetén) fogjuk összehasonlítani, ahol megfelelő.
• Érzékenységi elemzések kerülnek végrehajtásra a negatív kontroll kimenetre, metotrexát monoterápián lévő betegekre, nincs előző májcirrózisra, eGFR < 45 mL/perc, kreatinin alapján CKD-EPI egyenlettel számítva, citopéniát a CIRT definíciója szerint Hgb <8, plt <50, vagy WBC <2,9, szérum albumin < 3,0 g/dL (30 g/L) alapján definiálva.