Methotrexat-Überwachungs-Zielstudienemulation

- Zielstudienemulation, die neu auftretende Methotrexat-Anwender im Alter von ≥18 Jahren in der REP zwischen dem 1.1.2012 und dem 31.12.2022 umfassen wird (um mindestens drei Jahre Nachbeobachtung bis zum Analysedatum 31.12.2025 zu ermöglichen) mit ≥2 vorangegangenen Codes für rheumatische Erkrankungen

Behandlungsstrategien:

• Leitliniengruppe: Überwachung 3+ Mal in den ersten 0-3 Monaten, 3+ Mal in 3 bis 12 Monaten und mindestens einmal alle 4,5 Monate danach.
• Reduzierte Gruppe: Überwachung 1-2 Mal in den ersten 0-3 Monaten, 1-2 Mal in 3 bis 12 Monaten und mindestens einmal pro Jahr danach (aber nicht mehr als einmal alle 4,5 Monate).
• Zuweisungsverfahren: Wir werden Clone-Censor-Weighting (CCW)-Methoden verwenden, um die Wirkung beider Behandlungen bei jedem Patienten zu untersuchen. Ein negatives Kontrollergebnis wie Trauma-Ergebnisse zur Bewertung unkontrollierter Störfaktoren.
• Zeitpunkt Null: Startdatum der neu auftretenden Methotrexat-Anwendung
• Nachbeobachtung: Endet bei Methotrexat-Absetzung (definiert als keine Methotrexat-Einnahme für ≥6 Monate), Tod, Verlust zur Nachbeobachtung oder drei Jahre nach Baseline, je nachdem, was zuerst eintritt.

Daten: Labor- und Rezeptdaten waren seit dem 1.1.2010 elektronisch verfügbar und seit dem 1.1.2012 vollständig einsehbar. Daher wird diese Studie alle Erwachsenen ab ≥18 Jahren mit neu auftretender Niedrigdosis-Methotrexat-Anwendung (≤25 mg/Woche) ab dem 1.1.2012 umfassen. Um sicherzustellen, dass die Bevölkerung unter die Zuständigkeit der ACR-Methotrexat-Überwachungsleitlinien fällt, haben wir auch ≥2 Codes (30 Tage auseinander) für eine rheumatische Erkrankung innerhalb von zwei Jahren vor dem Indexdatum der ersten Methotrexat-Verschreibung benötigt, die wir durch Rezeptdaten ermittelt und durch manuelle Aktenprüfung bestätigt haben. Ein Rheumatologe hat zuvor alle Methotrexat-Überwachungsbezogenen Daten einschließlich der Häufigkeit wie zuvor beschrieben manuell extrahiert (Reed et al., unveröffentlicht).

Ergebnisse:

• Primäres Ergebnis ist Endorganschädigung einschließlich Leberzirrhose, schwerer Zytopenie definiert durch Blutprodukttransfusion (Erythrozytenkonzentrate, Thrombozyten, G-CSF) oder Tod, alle innerhalb des oben genannten Nachbeobachtungszeitraums. Das Ergebnis wird als absolutes Risiko pro 100 Personenjahre berichtet.
• Für Leberzirrhose verwenden wir zunächst einen veröffentlichten Codesatz von ICD-9- und ICD-10-Codes mit PPV > 50 % und führen dann eine verblindete, unabhängige Validierung von Ergebnis und Datum durch Aktenprüfung durch.
• Stichprobengröße/Power-Berechnung; Ein paralleles, zweiarmiges Design (bei dem höhere Poisson-Raten als schlechter angesehen werden) wird verwendet, um zu testen, ob die Poisson-Rate von Gruppe 2 (Behandlung) der von Gruppe 1 (Kontrolle) nicht unterlegen ist, mit einem Nicht-Unterlegenheits-Verhältnis von 1,5 (H0: λ2 / λ1 ≥ 1,5 gegenüber H1: λ2 / λ1 < 1,5). Der Vergleich wird unter Verwendung eines einseitigen, zwei-Stichproben-Poisson-Regressions-Z-Tests mit der Varianzberechnungsmethode mit angenommenen wahren Raten durchgeführt, mit einer Fehlerrate 1. Art (α) von 0,025. Die Dispersion wird als 1 angenommen. Um ein Verhältnis der Poisson-Ereignisraten (λ2 / λ1) von 1,25 (λ2 = 0,00413, λ1 = 0,0033) zu erkennen, mit einer Stichprobengröße von 1500 Probanden in Gruppe 1 und 1100 Probanden in Gruppe 2, mit einer durchschnittlichen Expositionszeit von 4, beträgt die Power 0,08092. Die Power wurde mit PASS 2025, Version 25.0.2, berechnet. In Erwartung einer Ausfallrate von 20 % sollten 1875 Probanden in Gruppe 1 und 1375 in Gruppe 2 eingeschlossen werden, um endgültige Gruppengrößen von 1500 bzw. 1100 zu erhalten.
• Fehlende Daten: Multiple Imputation mit Predictive Mean Matching wird für Baseline-Daten implementiert, die als zufällig fehlend angenommen werden (ermöglicht die Einbeziehung wichtiger Prädiktoren sowohl für Fehlen als auch für Ergebnisse).26 Median-/Modalwerte der mehrfach imputierten Werte werden für Zwecke der einfachen Imputation verwendet.

Analyseplan:

• Schätzung des Per-Protocol-Effekts durch Vergleich des Ergebnisses unter jeder Behandlungsstrategie unter Verwendung des CCW-Schätzansatzes, allein adjustiert für Baseline-Störfaktoren. Unter dem CCW-Schätzansatz können wir nur den Per-Protocol-Effekt der reduzierten Überwachung schätzen.
• Nicht-Unterlegenheitsgrenze: Wir werden alle Mitautoren befragen und ihre durchschnittliche Antwort für tolerierbares erhöhtes absolutes Risiko pro 100 Personenjahre von Endorganschädigung oder Tod verwenden, um die Vorteile reduzierter Überwachung (z.B. reduzierte Methotrexat-Vermeidung, Kosten, Zeit, iatrogener Schaden) als Nicht-Unterlegenheitsgrenze zu rechtfertigen. Wir verwenden ein einseitiges Alpha von 0,025
• Normalverteilte kontinuierliche Variablen werden mit t-Tests verglichen, nicht-normalverteilte kontinuierliche Variablen mit Wilcoxon-Rangsummen-Tests und kategorische Variablen mit Chi-Quadrat- oder Fisher-Exakt-Tests (für Variablen mit geringen Zellgrößen), je nach Angemessenheit.
• Sensitivitätsanalysen werden für negatives Kontrollergebnis, Patienten unter Methotrexat-Monotherapie, keine vorangegangene Leberzirrhose, eine eGFR von < 45 ml/min (basierend auf Kreatinin mit CKD-EPI-Gleichungsberechnung), Definition von Zytopenie unter Verwendung der CIRT-Definition von Hgb <8, Plt <50 oder WBC <2,9, Serumalbumin von < 3,0 g/dl (30 g/l) durchgeführt.