Methotrexate Overvåkingsmål Prøveemulering

- Målrettet forsøksemulering som vil inkludere personer med nyoppstått metotreksatbruk i alderen ≥18 år i REP mellom 1/1/2012–31/12/2022 (for å sikre minst tre års oppfølging gjennom analysedato 31/12/2025) med ≥2 foregående koder for revmatisk sykdom

Behandlingsstrategier:

• Retningslinjegruppe: monitorering 3+ ganger i første 0–3 måneder, 3+ ganger i 3–12 måneder, og minst en gang hver 4. måned etterpå.
• Redusert gruppe: monitorering 1–2 ganger i første 0–3 måneder, 1–2 ganger i 3–12 måneder, og minst en gang per år etterpå (men ikke mer enn en gang hver 4. måned).
• Tildelingsprosedyrer: Vi vil bruke klone-sensur-vektingsmetoder (CCW) for å undersøke effekten av begge behandlingene i hver pasient. Et negativt kontrollutfall som traumeutfall for å vurdere ukontrollert forvirring.
• Tid null: startdato for nyoppstått metotreksatbruk
• Oppfølging: Avsluttes ved metotreksatavbrudd (definert som ikke å ta metotreksat i ≥6 måneder), død, bortfall, eller tre år etter baseline, avhengig av hva som inntreffer først.

Data: Laboratorie- og reseptdata har vært elektronisk tilgjengelig siden 1/1/2010 og fullt synlig siden 1/1/2012. Derfor vil denne studien inkludere alle voksne ≥18 år med nyoppstått lavdose (≤25 mg/uke) metotreksatbruk fra 1/1/2012. For å sikre at populasjonen faller inn under ACRs retningslinjer for metotreksatmonitorering, krevde vi også ≥2 koder (30 dager mellomrom) for en revmatisk tilstand innen to år før indeksdato for første metotreksatresept, som vi fastslo ved reseptdata og bekreftet ved manuell journalgjennomgang. En revmatolog har tidligere manuelt ekstrahert alle metotreksatmonitoreringsrelaterte data inkludert frekvens som beskrevet tidligere (Reed et al., upublisert).

Utfall:

• Primært utfall er endorganskade inkludert cirrose, alvorlig cytopeni definert ved blodprodukttransfusjon (RBC, Plt, G-CSF), eller død, alle innenfor oppfølgingsperioden ovenfor. Utfallet vil rapporteres som absolutt risiko per 100 personår.
• For cirrose vil vi først bruke et publisert kodesett av ICD-9 og ICD-10-koder med PPV > 50% og deretter utføre blindet, uavhengig validering av utfall og dato ved journalgjennomgang.
• Utvalgsstørrelse/effektberegning; En parallell, to-grupps design (hvor høyere Poissonrater anses som verre) vil brukes for å teste om Gruppe 2 (behandling) Poissonrate er ikke-underlegen Gruppe 1 (kontroll) Poissonrate, med en ikke-underlegenhetsratio på 1,5 (H0: λ2 / λ1 ≥ 1,5 mot H1: λ2 / λ1 < 1,5). Sammenligningen vil gjøres ved bruk av en ensidig, to-utvalgs, Poissonregresjonsterm Z-test ved bruk av variansberegningsmetoden med antatte sanne rater, med en type I-feilrate (α) på 0,025. Dispersjonen antas å være 1. For å påvise en ratio av Poissonhendelsesrater (λ2 / λ1) på 1,25 (λ2 = 0,00413, λ1 = 0,0033), med en utvalgsstørrelse på 1500 deltakere i Gruppe 1 og 1100 deltakere i Gruppe 2, med gjennomsnittlig eksponeringstid 4, er effekten 0,08092. Effekten ble beregnet ved bruk av PASS 2025, versjon 25.0.2. I påvente av en 20 % bortfallsrate, bør 1875 deltakere rekrutteres i Gruppe 1, og 1375 i Gruppe 2, for å oppnå endelige gruppeutvalgsstørrelser på henholdsvis 1500 og 1100.
• Manglende data: Multippel imputering med prediktiv gjennomsnittsmatching vil implementeres for baselinedata som antas manglende tilfeldig (tillater inkludering av nøkkelprediktorer for både manglende data og utfall).26 Median/modale verdier av de multiple imputerte verdiene vil brukes for enkel imputering.

Analyseplan:

• Estimer per-protokoll effekt via sammenligning av utfall under hver behandlingsstrategi ved bruk av CCW-estimeringsmetode, justert for baselineforvirrende faktorer alene. Under CCW-estimeringsmetoden vil vi bare kunne estimere per-protokoll effekten av redusert monitorering.
• Ikke-underlegenhetsmargin: Vi vil spørre alle medforfattere og bruke deres gjennomsnittlige svar for tolerabel økt absolutt risiko per 100 personår av endorganskade eller død for å rettferdiggjøre fordelene med redusert monitorering (f.eks. redusert metotreksatunngåelse, kostnad, tid, iatrogen skade) som ikke-underlegenhetsmarginen. Vi vil bruke ensidig alfa på 0,025
• Normalfordelte kontinuerlige variabler vil sammenlignes ved bruk av t-tester, ikke-normalfordelte kontinuerlige variabler ved bruk av Wilcoxons rangsumtest, og kategoriske variabler ved bruk av chi-kvadrat eller Fishers eksakte tester (for variabler med lave celleantall), etter behov.
• Følsomhetsanalyser vil utføres for negativt kontrollutfall, pasienter på metotreksatmonoterapi, ingen foregående cirrose, en eGFR på < 45 mL/min, basert på kreatinin med CKD-EPI-ligningsberegning, definere cytopeni ved bruk av CIRT-definisjon av Hgb <8, plt <50, eller WBC <2,9, serumalbumin på < 3,0 g/dL (30 g/L)