TSL2109カプセルを進行性固形がん患者に投与した場合の安全性、忍容性、薬物動態および予備的効果

TSL2109は、江蘇天士力帝益薬業有限公司が開発した新規二重標的阻害薬であり、サイクリン依存性キナーゼ4/6-二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化調節キナーゼ2（CDK4/6-DYRK2）を標的とし、固形腫瘍の治療を目的としています。 前臨床研究では、TSL2109がCDK4/6とDYRK2を選択的に標的とすることが示されており、DYRK2（二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ2）は真核生物キノームのCMGCファミリーに属します。 TSL2109によるパルボシクリブ耐性細胞株のin vitro処理は、細胞周期関連タンパク質およびDYRK2シグナル経路の下流リボソーム合成調節タンパク質（リボソーム合成調節因子1（RRS1）および組換えサイクリン依存性キナーゼ2（CDK2）を含む）のダウンレギュレーションを誘導し、同時に組換え腫瘍タンパク質P53（p53）をアップレギュレーションすることで、相乗的抗腫瘍効果を発揮し、エンザルタミドおよびパルボシクリブに対する耐性を克服します。本品は、新規抗がん標的、新規化学構造、および新規作用機序に基づくDYRK2およびCDK4/6の選択的低分子阻害薬です。

DYRK2およびCDK4/6の選択的阻害は、ホルモンシグナル経路に依存しない腫瘍細胞周期の進行を阻止することができます。 in vitroおよびin vivo動物実験では、アンドロゲン受容体（AR）阻害薬に対する耐性を克服する有望な有効性が示されており、AR阻害薬治療後に進行した前立腺癌患者の未充足臨床ニーズに対応しています。 第二に、DYRK2の選択的阻害はCDK2活性を低下させ、CDK4/6補償メカニズムを阻止することができ、in vitroおよびin vivo動物実験ではCDK4/6阻害薬に対する耐性を克服する有効性が示されています。 これにより、CDK4/6阻害薬治療後に進行したHR+/HER2-進行乳癌患者の治療課題に対応し、HR+/HER2-乳癌患者に新規治療選択肢を提供します。

参加者：

用量漸増フェーズ：進行固形腫瘍患者（転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）およびHR+/HER2-進行乳癌患者を優先）。

用量拡大フェーズ：

コホートAおよび/またはコホートC：転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）コホートBおよび/またはコホートD：HR+/HER2-進行乳癌C0治療サイクル（3日間）：絶食条件下で第1日目の朝に経口投与し、72時間観察。

C1治療サイクル（28日間）：絶食条件下で多回投与、1日1回（QD）で3週間投与後、1週間の治療休止期間を設ける。 用量制限毒性（DLT）観察期間中にDLTが発生せず、研究者が継続治療が利益をもたらす可能性があると判断した場合、参加者は研究治療を継続することができます。

その後の治療中、研究者が利用可能な安全性および有効性データに基づき用量増加が参加者の潜在的利益を高める可能性があり、かつ参加者が良好な忍容性を示していると判断した場合、研究者とスポンサーの協議を経て、用量レベルを以前に確立された忍容可能用量まで増量することができます。 治療は、疾患進行、耐えられない毒性、または新規抗腫瘍治療の開始まで継続することができます。

用量拡大フェーズ：C1と同じ投与レジメン。 投与漏れ：8時間以内の追加投与が許可される。8時間を超えた場合、投与漏れ分はスキップする。

注意事項：

最大耐用量（MTD）を超える用量レベルで以前に登録された参加者は、MTDが確立され次第、その後の投与量をMTD用量レベルに調整します。

絶食条件下で経口投与。