Cápsulas TSL2109 en Pacientes con Tumores Sólidos Avanzados: Seguridad, Tolerabilidad, PK y Eficacia Preliminar
Estudio de fase I, unicéntrico, de escalada de dosis y expansión de dosis, de brazo único, abierto: Seguridad, Tolerabilidad, PK y Eficacia Antitumoral Preliminar de las Cápsulas TSL2109 en Pacientes con Tumores Sólidos Avanzados
TSL2109 es un nuevo inhibidor de doble diana CDK4/6-DYRK2 desarrollado por Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd. para el tratamiento de tumores sólidos. Los estudios preclínicos confirman su focalización selectiva en CDK4/6 y DYRK2, una quinasa de la familia CMGC eucariota.
En líneas celulares resistentes a palbociclib, TSL2109 regula a la baja las proteínas relacionadas con el ciclo celular y los reguladores de la síntesis ribosómica de la vía DYRK2 (RRS1, CDK2), y regula al alza p53, ejerciendo así efectos antitumorales sinérgicos y superando la resistencia a enzalutamida y palbociclib.
Como inhibidor de molécula pequeña con nuevas dianas, estructura y mecanismo, TSL2109 bloquea la progresión del ciclo celular tumoral independientemente de la señalización hormonal. Los estudios preclínicos muestran que supera la resistencia a los inhibidores de AR, satisfaciendo las necesidades no cubiertas de pacientes con cáncer de próstata que progresan tras terapia con inhibidores de AR. También reduce la actividad de CDK2 y bloquea los mecanismos compensatorios de CDK4/6, revirtiendo la resistencia a los inhibidores de CDK4/6, proporcionando una nueva opción para pacientes con cáncer de mama avanzado HR+/HER2-.
Fase de Escalación de Dosis Participantes: Pacientes con tumores sólidos avanzados, priorizando cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) y cáncer de mama avanzado HR+/HER2-.
Fase de Expansión de Dosis:
Cohorte A/C: mCRPC; Cohorte B/D: cáncer de mama avanzado HR+/HER2-. Regímenes de Tratamiento Ciclo C0 (3 días): Dosis oral única en la mañana del Día 1 en ayunas, seguida de 72 horas de observación.
Ciclo C1 (28 días): Dosificación oral diaria en ayunas (QD) durante 3 semanas, luego 1 semana de descanso. Los participantes pueden continuar el tratamiento si no hay DLT y hay beneficio clínico potencial.
Se permite la escalada de dosis hasta un nivel tolerable preestablecido según acuerdo investigador-patrocinador si es bien tolerado y probablemente beneficioso. El tratamiento continúa hasta progresión de la enfermedad, toxicidad intolerable o nueva terapia antitumoral. La Fase de Expansión de Dosis utiliza el mismo régimen que C1.
Dosis Olvidada: Recuperar dentro de 8 horas; omitir si se retrasa más de 8 horas. Notas: Una vez determinada la DMT, los participantes dosificados por encima de la DMT se ajustarán a la DMT. Todas las dosis se administran por vía oral en condiciones de ayuno.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
TSL2109 es un nuevo inhibidor de doble diana de la quinasa 4/6 dependiente de ciclina-quinasa 2 regulada por fosforilación de tirosina (Y) de doble especificidad (CDK4/6-DYRK2) desarrollado por Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd., destinado al tratamiento de tumores sólidos. Los estudios preclínicos han demostrado que TSL2109 se dirige selectivamente a CDK4/6 y DYRK2, donde DYRK2 (quinasa 2 regulada por fosforilación de tirosina de doble especificidad) pertenece a la familia CMGC del kinoma eucariota. El tratamiento in vitro de líneas celulares resistentes a palbociclib con TSL2109 indujo la regulación a la baja de proteínas relacionadas con el ciclo celular y proteínas reguladoras de la síntesis ribosomal aguas abajo de la vía de señalización DYRK2, incluyendo el Regulador de la Síntesis de Ribosomas 1 (RRS1) y la Quinasa 2 Dependiente de Ciclina Recombinante (CDK2), mientras que simultáneamente reguló al alza la Proteína Tumoral P53 Recombinante (p53), ejerciendo así efectos antitumorales sinérgicos y superando la resistencia a enzalutamida y palbociclib. Este producto es un inhibidor selectivo de molécula pequeña de DYRK2 y CDK4/6 basado en nuevas dianas anticancerígenas, nueva estructura química y nuevo mecanismo de acción.
La inhibición selectiva de DYRK2 y CDK4/6 puede bloquear la progresión del ciclo celular tumoral independientemente de las vías de señalización hormonal. Los experimentos con animales in vitro e in vivo han demostrado una eficacia prometedora para superar la resistencia a los inhibidores del receptor de andrógenos (AR), abordando la necesidad clínica no cubierta para pacientes con cáncer de próstata que han progresado tras la terapia con inhibidores de AR. En segundo lugar, la inhibición selectiva de DYRK2 puede reducir la actividad de CDK2 y bloquear los mecanismos compensatorios de CDK4/6, con experimentos con animales in vitro e in vivo que muestran eficacia para superar la resistencia a los inhibidores de CDK4/6. Esto aborda el desafío de tratamiento para pacientes con cáncer de mama avanzado HR+/HER2- que han progresado tras la terapia con inhibidores de CDK4/6, proporcionando una nueva opción terapéutica para pacientes con cáncer de mama HR+/HER2-.
Participantes:
Fase de Escalación de Dosis: Pacientes con tumores sólidos avanzados, con prioridad para aquellos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC) y cáncer de mama avanzado HR+/HER2-.
Fase de Expansión de Dosis:
Cohorte A y/o Cohorte C: Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC) Cohorte B y/o Cohorte D: Cáncer de mama avanzado HR+/HER2- Ciclo de Tratamiento C0 (3 días): Administración oral en la mañana del Día 1 en condiciones de ayuno, seguida de 72 horas de observación.
Ciclo de Tratamiento C1 (28 días): Múltiples dosis administradas en condiciones de ayuno, con dosificación diaria (QD) durante 3 semanas seguidas de un intervalo libre de tratamiento de 1 semana. Si no ocurre toxicidad limitante de dosis (TLD) durante el período de observación de TLD y el investigador determina que el tratamiento continuado puede proporcionar beneficio, el participante puede continuar recibiendo el tratamiento del estudio.
Durante el tratamiento posterior, si el investigador determina basándose en los datos de seguridad y eficacia disponibles que aumentar la dosis puede mejorar el beneficio potencial para el participante, y el participante ha demostrado buena tolerabilidad, el nivel de dosis puede escalarse a una dosis tolerable previamente establecida tras discusión entre el investigador y el patrocinador. El tratamiento puede continuar hasta progresión de la enfermedad, toxicidad intolerable o inicio de nueva terapia antitumoral.
Fase de Expansión de Dosis: El mismo régimen de dosificación que C1. Dosis Omitida: Se permite la dosificación de recuperación dentro de las 8 horas; si han transcurrido más de 8 horas, se debe omitir la dosis perdida.
Notas:
Los participantes previamente inscritos en niveles de dosis por encima de la dosis máxima tolerada (DMT) tendrán sus dosis posteriores ajustadas al nivel de dosis DMT una vez que se establezca la DMT.
Administrado por vía oral en condiciones de ayuno.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Rui Liu
- Número de teléfono: 00-86-022-86343626
- Correo electrónico: liurui383@taslypharma.com
Ubicaciones de estudio
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Shanghai Municipality
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Shanghai, Shanghai Municipality, Porcelana, 200003
- Reclutamiento
- Shanghai Gaobo Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
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Contacto:
- Jin Li, Doctor
- Número de teléfono: 00-86-021-60571205
- Correo electrónico: lijin@csco.org.cn
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥18 años.
- Tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente, con fracaso de la terapia estándar previa, sin terapia estándar disponible, o actualmente no aptos para terapia estándar, y no susceptibles de cirugía o radioterapia con intención curativa. Se dará prioridad a pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) y cáncer de mama avanzado HR+/HER2-.
- (Fase de escalada de dosis) Al menos una lesión tumoral evaluable o medible según RECIST versión 1.1; (Fase de expansión de dosis) Al menos una lesión tumoral medible según RECIST versión 1.1 (las lesiones tumorales ubicadas en campos de radiación previos u otros sitios tratados localmente generalmente no califican como lesiones medibles a menos que haya progresión clara o persistencia tres meses después de la radioterapia).
- Esperanza de vida ≥3 meses.
- Puntuación de estado funcional ECOG de 0 a 1.
Cáncer de Próstata Metastásico Resistente a la Castración (mCRPC):
Estado de castración en la selección: (1) Recibiendo actualmente terapia de privación de andrógenos (ADT) con agonista/antagonista de la hormona liberadora de luteinizante (LHRH) o historial de orquiectomía bilateral. (2) Testosterona total en suero ≤1.7 nmol/L (50 ng/dL) en la selección. Además, progresión documentada por uno o más de los siguientes tres criterios: ① Progresión de PSA definida como PSA >1 ng/mL con dos aumentos consecutivos >50% desde la línea base con al menos 1 semana de diferencia; ② Progresión de enfermedad de tejidos blandos según RECIST 1.1; ③ Progresión de enfermedad ósea según PCWG3, definida como dos o más nuevas lesiones óseas en gammagrafía ósea. Se dará prioridad a pacientes de última línea que hayan recibido inhibidores previos del receptor de andrógenos y hayan recibido quimioterapia o sean intolerantes o reacios a la quimioterapia.
Cáncer de Mama HR+/HER2-:
① Cáncer de mama HR-positivo, HER2-negativo confirmado histológica o citológicamente (determinado a partir de la muestra tumoral más reciente [primaria o metastásica] con confirmación histológica del estado HR+/HER2-). Para cumplir con los requisitos de enfermedad HR+, el cáncer de mama debe expresar receptor de estrógeno [ER], con o sin coexpresión de receptor de progesterona), cáncer de mama localmente avanzado o recurrente/metastásico en pacientes femeninas. ② Exposición previa a inhibidores de CDK4/6 (por ejemplo, abemaciclib, palbociclib, etc.).
Criterios de exclusión:
- Metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínicamente sintomáticas o metástasis leptomeníngeas, u otra evidencia que indique metástasis del SNC o leptomeníngeas no controladas, consideradas por el investigador como no aptas para la inclusión.
- Diagnóstico de otra neoplasia maligna invasiva en los últimos 2 años, excepto cáncer de piel no melanomatoso o carcinoma urotelial superficial tratados radicalmente, carcinoma de células basales o escamosas cutáneo, cáncer de vejiga superficial, carcinoma prostático in situ, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma cervical in situ o carcinoma mamario in situ.
- Disfunción gastrointestinal clínicamente significativa que pueda afectar la ingesta, transporte o absorción del fármaco, como incapacidad para tomar medicamentos orales, náuseas o vómitos no controlados, historial de resección gastrointestinal extensa, diarrea recurrente no resuelta, condiciones gástricas no tratadas que requieran terapia prolongada con inhibidores de la bomba de protones, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, obstrucción intestinal, etc.
- Imágenes (TC o RM) que muestren invasión tumoral de vasos sanguíneos principales (por ejemplo, aorta, arterias/venas pulmonares, vena cava, etc.) con riesgo de sangrado evaluado.
- Enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis o fibrosis pulmonar, considerada por el investigador como no apta para la inclusión.
- Historial de tromboembolismo venoso profundo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo experimental/Grupo: Cápsulas TSL2109
Dosis 1: 50 mg, 1 sujeto Dosis 2: 100 mg, 1 sujeto Dosis 3: 200 mg, 3-9 sujetos Dosis 4: 300 mg, 3-9 sujetos Dosis 5: 400 mg, 3-9 sujetos Dosis 6: 500 mg, 3-9 sujetos
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Dosis y Administración: Administración oral en ayunas, una vez al día. Duración del Tratamiento: Dosis múltiples, con cada ciclo de tratamiento consistente en 28 días.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de la tolerabilidad
Periodo de tiempo: En un plazo de 31 días después de la administración
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determinar la toxicidad limitante de dosis (DLT)
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En un plazo de 31 días después de la administración
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Evaluación de la tolerabilidad
Periodo de tiempo: Dentro de los 31 días posteriores a la administración
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dosis máxima tolerada (DMT) (si es obtenible)
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Dentro de los 31 días posteriores a la administración
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Evaluación de la tolerabilidad
Periodo de tiempo: Dentro de los 31 días posteriores a la administración
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la dosis recomendada de fase II (RP2D)
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Dentro de los 31 días posteriores a la administración
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentración del fármaco 2109 en la sangre del participante
Periodo de tiempo: En un plazo de 31 días después de la administración
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Cmax
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En un plazo de 31 días después de la administración
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Concentración del fármaco 2109 en la sangre del participante
Periodo de tiempo: En los 31 días posteriores a la administración
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Tmax
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En los 31 días posteriores a la administración
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Concentración del fármaco 2109 en la sangre del participante
Periodo de tiempo: En un plazo de 31 días después de la administración
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t1/2
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En un plazo de 31 días después de la administración
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jin Li, Doctor, Shanghai Gobroad Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
- Silla de estudio: Shu K Qin, Doctor, Nanjing Tianyinshan Hospital
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Otros números de identificación del estudio
- TSL-CM-2109-I
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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