TSL2109-Kapseln bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren: Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufige Wirksamkeit
Multizentrische, dosiseskalierende & dosiserweiternde, einarmige, offene Phase-I-Studie: Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufige antitumorale Wirksamkeit von TSL2109-Kapseln bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren
TSL2109 ist ein neuartiger CDK4/6-DYRK2-Doppelzielinhibitor, der von der Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd. zur Behandlung von soliden Tumoren entwickelt wurde. Präklinische Studien bestätigen seine selektive Zielrichtung auf CDK4/6 und DYRK2, eine eukaryotische CMGC-Familienkinase.
In Palbociclib-resistenten Zelllinien reguliert TSL2109 zellzyklusbezogene Proteine und DYRK2-Pfad-Ribosomensynthese-Regulatoren (RRS1, CDK2) herunter und reguliert p53 hoch, wodurch es synergistische Antitumorwirkungen entfaltet und Resistenzen gegen Enzalutamid und Palbociclib überwindet.
Als ein kleines Molekül-Inhibitor mit neuartigen Zielen, Struktur und Mechanismus blockiert TSL2109 unabhängig von Hormonsignalwegen den Tumorzellzyklusfortschritt. Präklinische Studien zeigen, dass er AR-Inhibitor-Resistenzen überwindet und den ungedeckten Bedarf von Prostatakrebs-Patienten deckt, die nach AR-Inhibitor-Therapie fortschreiten. Es reduziert auch die CDK2-Aktivität und blockiert CDK4/6-Kompensationsmechanismen, wodurch Resistenzen gegen CDK4/6-Inhibitoren umgekehrt werden und eine neue Option für HR+/HER2- fortgeschrittene Brustkrebs-Patienten bereitgestellt wird.
Teilnehmer Dosis-Eskalationsphase: Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, priorisiert metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC) und HR+/HER2- fortgeschrittener Brustkrebs.
Dosis-Expansionsphase:
Kohorte A/C: mCRPC; Kohorte B/D: HR+/HER2- fortgeschrittener Brustkrebs. Behandlungsregime C0-Zyklus (3 Tage): Einzeldosis oral am Morgen des Tages 1 unter Fastenbedingungen, gefolgt von 72-stündiger Beobachtung.
C1-Zyklus (28 Tage): Tägliche orale Einnahme (QD) unter Fastenbedingungen für 3 Wochen, dann 1 Woche Pause. Teilnehmer können die Behandlung fortsetzen, wenn keine DLT und potenzieller klinischer Nutzen besteht.
Dosissteigerung auf ein vorher festgelegtes tolerierbares Niveau ist gemäß Sponsor- und Prüfervereinbarung erlaubt, wenn gut vertragen und wahrscheinlich vorteilhaft. Behandlung wird fortgesetzt bis Krankheitsfortschritt, unerträgliche Toxizität oder neue Antitumor-Therapie. Die Dosis-Expansionsphase verwendet dasselbe Regime wie C1.
Verpasste Dosis: Nachholen innerhalb von 8 Stunden; Überspringen, wenn mehr als 8 Stunden verzögert. Hinweise: Sobald MTD bestimmt ist, werden Teilnehmer, die über MTD dosiert wurden, auf MTD angepasst. Alle Dosen werden oral unter Fastenbedingungen verabreicht.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
TSL2109 ist ein neuartiger dualer Inhibitor von Cyclin-abhängiger Kinase 4/6-Dualspecificity tyrosine-(Y)-phosphorylation Regulated Kinase 2 (CDK4/6-DYRK2), entwickelt von Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd., zur Behandlung von soliden Tumoren. Präklinische Studien haben gezeigt, dass TSL2109 selektiv auf CDK4/6 und DYRK2 abzielt, wobei DYRK2 (Dual-specificity tyrosine-phosphorylation regulated kinase 2) zur CMGC-Familie des eukaryotischen Kinoms gehört. In vitro-Behandlung von Palbociclib-resistenten Zelllinien mit TSL2109 induzierte eine Herunterregulierung von Zellzyklus-assoziierten Proteinen und nachgeschalteten ribosomalen Syntheseregulationsproteinen des DYRK2-Signalwegs, einschließlich Regulator of Ribosome Synthesis 1 (RRS1) und Rekombinanter Cyclin-abhängiger Kinase 2 (CDK2), während gleichzeitig Rekombinanter Tumorprotein P53 (p53) hochreguliert wurde, wodurch synergistische Antitumoreffekte ausgeübt und Resistenzen gegen Enzalutamid und Palbociclib überwunden wurden. Dieses Produkt ist ein selektiver kleiner Molekül-Inhibitor von DYRK2 und CDK4/6 basierend auf neuartigen Antikrebszielen, neuartiger chemischer Struktur und neuartigem Wirkmechanismus.
Selektive Hemmung von DYRK2 und CDK4/6 kann den Tumorzellzyklusfortschritt unabhängig von hormonellen Signalwegen blockieren. In vitro- und in vivo-Tierexperimente haben vielversprechende Wirksamkeit bei der Überwindung von Resistenzen gegen Androgenrezeptor (AR)-Inhibitoren gezeigt, wodurch der ungedeckte klinische Bedarf von Prostatakrebspatienten, die nach AR-Inhibitortherapie progrediert sind, adressiert wird. Zweitens kann selektive Hemmung von DYRK2 die CDK2-Aktivität reduzieren und CDK4/6-Kompensationsmechanismen blockieren, wobei in vitro- und in vivo-Tierexperimente Wirksamkeit bei der Überwindung von Resistenzen gegen CDK4/6-Inhibitoren zeigen. Dies adressiert die Behandlungshürde für Patienten mit HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs, die nach CDK4/6-Inhibitortherapie progrediert sind, und bietet eine neuartige Therapieoption für HR+/HER2- Brustkrebspatienten.
Teilnehmer:
Dosis-Eskalationsphase: Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, mit Priorität für solche mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs.
Dosis-Expansionsphase:
Kohorte A und/oder Kohorte C: Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC) Kohorte B und/oder Kohorte D: HR+/HER2- fortgeschrittener Brustkrebs C0-Behandlungszyklus (3 Tage): Orale Verabreichung am Morgen von Tag 1 unter Nüchternbedingungen, gefolgt von 72-stündiger Beobachtung.
C1-Behandlungszyklus (28 Tage): Mehrfachdosen unter Nüchternbedingungen, mit täglicher Dosierung (QD) für 3 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen behandlungsfreien Pause. Wenn während der DLT-Beobachtungsperiode keine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt und der Prüfarzt feststellt, dass eine fortgesetzte Behandlung Nutzen bringen könnte, darf der Teilnehmer die Studienbehandlung fortsetzen.
Während der nachfolgenden Behandlung, wenn der Prüfarzt basierend auf verfügbaren Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten feststellt, dass eine Dosiserhöhung den potenziellen Nutzen für den Teilnehmer verbessern könnte und der Teilnehmer gute Verträglichkeit gezeigt hat, kann die Dosisstufe nach Diskussion zwischen Prüfarzt und Sponsor auf eine zuvor etablierte tolerierbare Dosis eskaliert werden. Die Behandlung kann bis zu Krankheitsprogression, unerträglicher Toxizität oder Beginn einer neuen Antitumortherapie fortgesetzt werden.
Dosis-Expansionsphase: Dasselbe Dosierungsschema wie C1. Verpasste Dosis: Nachdosierung ist innerhalb von 8 Stunden erlaubt; wenn mehr als 8 Stunden vergangen sind, sollte die verpasste Dosis ausgelassen werden.
Hinweise:
Teilnehmer, die zuvor auf Dosisstufen über der maximal tolerierten Dosis (MTD) eingeschrieben wurden, werden ihre nachfolgenden Dosen auf die MTD-Dosisstufe angepasst, sobald die MTD etabliert ist.
Oral unter Nüchternbedingungen verabreicht.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Rui Liu
- Telefonnummer: 00-86-022-86343626
- E-Mail: liurui383@taslypharma.com
Studienorte
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Shanghai Municipality
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Shanghai, Shanghai Municipality, China, 200003
- Rekrutierung
- Shanghai Gaobo Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
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Kontakt:
- Jin Li, Doctor
- Telefonnummer: 00-86-021-60571205
- E-Mail: lijin@csco.org.cn
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter ≥18 Jahre.
- Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumoren mit Versagen einer vorherigen Standardtherapie, keiner verfügbaren Standardtherapie oder aktueller Ungeeignetheit für eine Standardtherapie sowie nicht geeignet für eine Operation oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht. Priorität erhalten Patienten mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) und HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs.
- (Dosis-Eskalationsphase) Mindestens eine auswertbare oder messbare Tumorläsion gemäß RECIST Version 1.1; (Dosis-Expansionsphase) Mindestens eine messbare Tumorläsion gemäß RECIST Version 1.1 (Tumorläsionen in früheren Bestrahlungsfeldern oder anderen lokal behandelten Bereichen gelten im Allgemeinen nicht als messbare Läsionen, es sei denn, es liegt ein klarer Progress oder Persistenz drei Monate nach Strahlentherapie vor).
- Lebenserwartung ≥3 Monate.
- ECOG-Leistungsstatus-Score von 0 bis 1.
Metastasierender Kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC):
Kastrationsstatus beim Screening: (1) Aktuell unter androgenunterdrückender Therapie (ADT) mit LHRH-Agonist/Antagonist oder Vorgeschichte einer bilateralen Orchiektomie. (2) Serum-Gesamttestosteron ≤1,7 nmol/L (50 ng/dL) beim Screening. Zusätzlich Progress dokumentiert durch eines oder mehrere der folgenden drei Kriterien: ① PSA-Progress definiert als PSA >1 ng/mL mit zwei aufeinanderfolgenden Anstiegen >50% vom Ausgangswert im Abstand von mindestens 1 Woche; ② Weichteil-Progress gemäß RECIST 1.1; ③ Knochen-Progress gemäß PCWG3, definiert als zwei oder mehr neue Knochenläsionen im Knochenszintigramm. Priorität erhalten endständige Patienten, die bereits Androgenrezeptor-Inhibitoren erhalten haben und Chemotherapie erhalten haben oder chemotherapieunverträglich oder chemotherapieablehnend sind.
HR+/HER2- Brustkrebs:
① Histologisch oder zytologisch bestätigter HR-positiver, HER2-negativer Brustkrebs (bestimmt anhand der jüngsten Tumorprobe [primär oder metastatisch] mit histologischer Bestätigung des HR+/HER2- Status. Um die HR+-Krankheitsanforderungen zu erfüllen, muss der Brustkrebs Östrogenrezeptor [ER] exprimieren, mit oder ohne Progesteronrezeptor-Koexpression), lokal fortgeschrittenes oder rezidivierendes/metastasierendes Mammakarzinom bei weiblichen Patienten. ② Vorherige Exposition gegenüber CDK4/6-Inhibitoren (z.B. Abemaciclib, Palbociclib, etc.).
Ausschlusskriterien:
- Klinisch symptomatische zentralnervöse (ZNS) Metastasen oder Leptomeningealmetastasen oder andere Hinweise auf unkontrollierte ZNS- oder Leptomeningealmetastasen, die vom Prüfer als ungeeignet für die Einschließung bewertet werden.
- Diagnose eines anderen invasiven Malignoms innerhalb der letzten 2 Jahre, außer radikal behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder oberflächliches Urothelkarzinom, kutaner Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, Prostatakarzinom in situ, papilläres Schilddrüsenkarzinom, Zervixkarzinom in situ oder Mammakarzinom in situ.
- Klinisch signifikante gastrointestinale Dysfunktion, die die Arzneimitteleinnahme, -transport oder -absorption beeinflussen könnte, wie Unfähigkeit zur oralen Medikamenteneinnahme, unkontrollierte Übelkeit oder Erbrechen, Vorgeschichte ausgedehnter gastrointestinaler Resektion, ungelöste rezidivierende Diarrhö, unbehandelte Magenerkrankungen, die eine langfristige Protonenpumpeninhibitor-Therapie erfordern, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Darmobstruktion, etc.
- Bildgebung (CT oder MRT) zeigt Tumorinvasion größerer Blutgefäße (z.B. Aorta, Lungenarterien/-venen, Vena cava, etc.) mit bewertetem Blutungsrisiko.
- Interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis oder Lungenfibrose, vom Prüfer als ungeeignet für die Einschließung bewertet.
- Vorgeschichte tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Experimentalarm/Gruppe: TSL2109-Kapseln
Dosisgruppe 1: 50 mg, 1 Proband Dosis 2: 100 mg, 1 Proband Dosis 3: 200 mg, 3–9 Probanden Dosis 4: 300 mg, 3–9 Probanden Dosis 5: 400 mg, 3–9 Probanden Dosis 6: 500 mg, 3–9 Probanden
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Dosierung und Anwendung: Orale Einnahme auf nüchternen Magen, einmal täglich. Behandlungsdauer: Mehrfache Dosierung, wobei jeder Behandlungszyklus 28 Tage umfasst.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Verträglichkeitsbeurteilung
Zeitfenster: Innerhalb von 31 Tagen nach der Verabreichung
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Bestimmung der dosislimitierenden Toxizität (DLT)
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Innerhalb von 31 Tagen nach der Verabreichung
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Verträglichkeitsbewertung
Zeitfenster: Innerhalb von 31 Tagen nach der Verabreichung
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maximal verträgliche Dosis (MTD) (falls erhältlich)
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Innerhalb von 31 Tagen nach der Verabreichung
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Verträglichkeitsbewertung
Zeitfenster: Innerhalb von 31 Tagen nach der Verabreichung
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die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D)
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Innerhalb von 31 Tagen nach der Verabreichung
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Medikamentenkonzentration von 2109 im Teilnehmerblut
Zeitfenster: Innerhalb von 31 Tagen nach der Verabreichung
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Cmax
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Innerhalb von 31 Tagen nach der Verabreichung
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Arzneimittelkonzentration von 2109 im Teilnehmerblut
Zeitfenster: Innerhalb von 31 Tagen nach der Verabreichung
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Tmax
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Innerhalb von 31 Tagen nach der Verabreichung
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Arzneimittelkonzentration von 2109 im Teilnehmerblut
Zeitfenster: Innerhalb von 31 Tagen nach der Verabreichung
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t1/2
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Innerhalb von 31 Tagen nach der Verabreichung
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Jin Li, Doctor, Shanghai Gobroad Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
- Studienstuhl: Shu K Qin, Doctor, Nanjing Tianyinshan Hospital
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Andere Studien-ID-Nummern
- TSL-CM-2109-I
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Beschreibung des IPD-Plans
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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