TSL2109-kapsler til patienter med fremskreden solid tumor: Sikkerhed, Tålelighed, PK og foreløbig effektivitet

TSL2109 er en ny dobbeltmålshemmer af Cyclin-afhængig kinase 4/6-Dualspecificitet tyrosine-(Y)-fosforyleringsreguleret kinase 2 (CDK4/6-DYRK2) udviklet af Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd., beregnet til behandling af solide tumorer. Prekliniske undersøgelser har vist, at TSL2109 selektivt retter sig mod CDK4/6 og DYRK2, hvor DYRK2 (Dual-specificitet tyrosine-fosforyleringsreguleret kinase 2) tilhører CMGC-familien i det eukaryote kinom. In vitro-behandling af palbociclib-resistente cellelinjer med TSL2109 inducerede nedregulering af cellecyklus-relaterede proteiner og nedstrøms ribosomsynteseregulerende proteiner i DYRK2-signalvejen, herunder Regulator of Ribosome Synthesis 1 (RRS1) og Rekombinant Cyclin-afhængig kinase 2 (CDK2), samtidig med opregulering af Rekombinant Tumor Protein P53 (p53), hvilket udøver synergistiske antitumorvirkninger og overvinder resistens mod enzalutamid og palbociclib. Dette produkt er en selektiv lille-molekyle-hemmer af DYRK2 og CDK4/6 baseret på nye antikancermål, ny kemisk struktur og ny virkningsmekanisme.

Selektiv hæmning af DYRK2 og CDK4/6 kan blokere tumorcellecyklusfremgang uafhængigt af hormonelle signalveje. In vitro og in vivo dyreforsøg har vist lovende effektivitet i at overvinde resistens mod androgenreceptor (AR)-hæmmere, hvilket adresserer det uopfyldte kliniske behov for prostatakræftpatienter, der har haft sygdomsfremgang efter AR-hæmmerbehandling. For det andet kan selektiv hæmning af DYRK2 reducere CDK2-aktivitet og blokere CDK4/6-kompensatoriske mekanismer, med in vitro og in vivo dyreforsøg, der viser effektivitet i at overvinde resistens mod CDK4/6-hæmmere. Dette adresserer behandlingsudfordringen for patienter med HR+/HER2- fremskreden brystkræft, der har haft sygdomsfremgang efter CDK4/6-hæmmerbehandling, og giver en ny terapeutisk mulighed for HR+/HER2- brystkræftpatienter.

Deltagere:

Dosis-eskaleringsfase: Patienter med fremskreden solid tumor, med prioritet til dem med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (mCRPC) og HR+/HER2- fremskreden brystkræft.

Dosis-ekspansionsfase:

Kohorte A og/eller Kohorte C: Metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (mCRPC) Kohorte B og/eller Kohorte D: HR+/HER2- fremskreden brystkræft C0 Behandlingscyklus (3 dage): Oral indgivelse om morgenen på dag 1 under fastende forhold, efterfulgt af 72-timers observation.

C1 Behandlingscyklus (28 dage): Flere doser administreret under fastende forhold, med daglig dosering (QD) i 3 uger efterfulgt af en 1-ugers behandlingsfri periode. Hvis der ikke opstår dosisbegrænsende toksicitet (DLT) i DLT-observationsperioden, og undersøgeren vurderer, at fortsat behandling kan give gavn, kan deltageren fortsætte med at modtage studiebehandling.

Under efterfølgende behandling, hvis undersøgeren baseret på tilgængelige sikkerheds- og effektivitetsdata vurderer, at øget dosis kan forøge potentiel gavn for deltageren, og deltageren har vist god tolerabilitet, kan dosisniveauet øges til et tidligere fastlagt tolererbart dosisniveau efter diskussion mellem undersøger og sponsor. Behandling kan fortsætte indtil sygdomsfremgang, utålelig toksicitet eller igangsættelse af ny antitumorbehandling.

Dosis-ekspansionsfase: Samme doseringsregime som C1. Glemt dosis: Indhentningsdosis er tilladt inden for 8 timer; hvis der er gået mere end 8 timer, skal den glemte dosis springes over.

Bemærkninger:

Deltagere tidligere inkluderet på dosisniveauer over den maksimale tolererede dosis (MTD) vil få deres efterfølgende doser justeret til MTD-dosisniveauet, når MTD er fastlagt.

Administreres oralt under fastende forhold.