TSL2109-kapselit kehittyneiden kiinteiden kasvainten potilailla: Turvallisuus, siedettävyys, farmakokinetiikka ja alustava teho
Monikeskuksinen, annosnoston ja annoslaajennuksen, yksisuuntainen, avoimen etiketin vaiheen I koe: TSL2109-kapseleiden turvallisuus, siedettävyys, PK ja alustava antikasvainteho edenneiden kiinteiden kasvainten potilailla
TSL2109 on Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd:n kehittämä uudenlainen CDK4/6-DYRK2 kaksoiskohteinen estäjä kiinteiden kasvainten hoitoon. Prekliiniset tutkimukset vahvistavat sen valikoivan kohdentumisen CDK4/6:een ja DYRK2:een, joka on eukaryoottinen CMGC-perheen kinaasi.
Palbociklibille resistenteissä solulinjoissa TSL2109 alentaa solusykliin liittyvien proteiinien ja DYRK2-reitin ribosomaalisen synteesin säätelijöiden (RRS1, CDK2) tasoa ja nostaa p53:n tasoa, mikä synnyttää yhteisvaikutteisia antikasvainvaikutuksia ja voittaa vastustuskyvyn enzalutamidia ja palbociklibiä vastaan.
Pienimolekyylisenä estäjänä, jolla on uudet kohteet, rakenne ja mekanismi, TSL2109 estää kasvainsolujen solusyklin etenemisen hormonisignalointiin riippumattomasti. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että se voittaa AR-estäjän vastustuskyvyn, täyttäen täyttämättömät tarpeet eturauhassyöpäpotilailla, joiden tauti etenee AR-estäjähoidon jälkeen. Se myös vähentää CDK2-aktiivisuutta ja estää CDK4/6-kompensaatiomekanismeja, kumoaa vastustuskyvyn CDK4/6-estäjiä vastaan, tarjoten uuden vaihtoehdon HR+/HER2- edenneen rintasyövän potilaille.
Osallistujat Annoksenkorotustutkimusvaihe: Edenneen kiinteän kasvaimen potilaat, etusijalla etäpesäkkeinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (mCRPC) ja HR+/HER2- edenneen rintasyövän potilaat.
Annoksenlaajennusvaihe:
Kohortti A/C: mCRPC; Kohortti B/D: HR+/HER2- edenneen rintasyövän potilaat. Hoitosuunnitelmat C0-sykli (3 päivää): Yksi suun kautta otettava annos aamulla paastossa, jota seuraa 72 tunnin tarkkailu.
C1-sykli (28 päivää): Päivittäinen suun kautta otettava annostelu paastossa (QD) 3 viikon ajan, sitten 1 viikon lepo. Osallistujat voivat jatkaa hoitoa, jos ei esiinny DLT:ta ja on mahdollista kliinistä hyötyä.
Annoksenkorotus ennalta määrättyyn siedettävään tasoon on sallittu tutkijan-toteuttajan sopimuksen mukaisesti, jos hyvin siedetty ja todennäköisesti hyödyllinen. Hoito jatkuu, kunnes tauti etenee, sietämätön myrkyllisyys tai uusi antikasvainhoito aloitetaan. Annoksenlaajennusvaihe käyttää samaa hoitosuunnitelmaa kuin C1.
Annoksen ohitus: Korjaa 8 tunnin kuluessa; ohita, jos yli 8 tunnin myöhässä. Huomautukset: Kun MTD on määritetty, osallistujat, joille on annettu MTD:tä suurempia annoksia, säätävät annoksen MTD:hen. Kaikki annokset annetaan suun kautta paasto-olosuhteissa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
TSL2109 on Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd.:n kehittämä uudenlainen kaksoiskohde-estäjä, joka kohdistuu sykliiniriippuvaiseen kinaasiin 4/6-Dualspecificity tyrosine-(Y)-phosphorylation Regulated Kinase 2 (CDK4/6-DYRK2) ja joka on tarkoitettu kiinteiden kasvainten hoitoon. Esikliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että TSL2109 valikoivasti kohdistuu CDK4/6:een ja DYRK2:een, jossa DYRK2 (Dual-specificity tyrosine-phosphorylation regulated kinase 2) kuuluu eukaryoottisen kinomin CMGC-perheeseen. In vitro -käsittely palbociklibi-resistenttejä solulinjoja TSL2109:llä aiheutti solusykliin liittyvien proteiinien alentunutta ilmentymistä ja DYRK2-signalointireitin alavirran ribosomisynteesin säätelyproteiineja, kuten Ribosomisynteesin säätelijä 1 (RRS1) ja Rekombinantti sykliiniriippuvaiseen kinaasi 2 (CDK2), samalla kun se samanaikaisesti lisäsi Rekombinantti kasvainproteiini P53 (p53):n ilmentymistä, mikä synergistisesti vaikuttaa kasvainten vastaisesti ja voittaa vastustuskyvyn enzalutamidia ja palbociklibiä vastaan. Tämä tuote on valikoiva pieni molekyyli -estäjä DYRK2:lle ja CDK4/6:lle perustuen uusiin syöpäkohdeisiin, uuteen kemialliseen rakenteeseen ja uuteen toimintamekanismiin.
Valikoiva DYRK2:n ja CDK4/6:n estäminen voi estää kasvainsolujen solusyklin etenemisen riippumatta hormonaalisista signalointireiteistä. In vitro - ja in vivo -eläinkokeet ovat osoittaneet lupaavaa tehokkuutta androgeenireseptori (AR) -estäjien vastustuskyvyn voittamisessa, mikä vastaa kliinistä tarpeeseen eturauhassyöpäpotilailla, joiden tauti on edennyt AR-estäjähoidon jälkeen. Toiseksi, valikoiva DYRK2:n estäminen voi vähentää CDK2:n aktiivisuutta ja estää CDK4/6:n kompensatorisia mekanismeja, ja in vitro - ja in vivo -eläinkokeet osoittavat tehokkuutta CDK4/6-estäjien vastustuskyvyn voittamisessa. Tämä vastaa hoitohaasteeseen HR+/HER2- edenneen rintasyövän potilailla, joiden tauti on edennyt CDK4/6-estäjähoidon jälkeen, tarjoten uuden hoitovaihtoehdon HR+/HER2- rintasyöpäpotilaille.
Osallistujat:
Annoksen nostovaihe: Potilaat, joilla on edenneet kiinteät kasvaimet, priorisoiden niitä, joilla on etäpesäkkeellinen kastraatiosta riippumaton eturauhassyöpä (mCRPC) ja HR+/HER2- edenneet rintasyöpä.
Annoksen laajennusvaihe:
Kohortti A ja/tai Kohortti C: Etäpesäkkeellinen kastraatiosta riippumaton eturauhassyöpä (mCRPC) Kohortti B ja/tai Kohortti D: HR+/HER2- edenneet rintasyöpä C0 Hoidon jakso (3 päivää): Suun kautta annostelu aamulla päivänä 1 paastoolosuhteissa, jonka jälkeen 72 tunnin tarkkailu.
C1 Hoidon jakso (28 päivää): Useita annoksia paastoolosuhteissa, päivittäisellä annostelulla (QD) 3 viikon ajan, jonka jälkeen 1 viikon hoitovapaa ajanjakso. Jos annoksen rajoittavaa toksisuutta (DLT) ei esiinny DLT-tarkkailujakson aikana ja tutkija katsoo, että jatkuva hoito voi tuottaa hyötyä, osallistuja voi jatkaa tutkimushoidon saamista.
Seuraavan hoidon aikana, jos tutkija päättää saatavissa olevien turvallisuus- ja tehokkuustietojen perusteella, että annoksen nostaminen voi parantaa osallistujan mahdollista hyötyä, ja osallistuja on osoittanut hyvän siedettävyyden, annostaso voidaan nostaa aiemmin vahvistettuun siedettävään annostasoon tutkijan ja sponsorin välisen keskustelun jälkeen. Hoitoa voidaan jatkaa, kunnes tauti etenee, toksisuus on sietämätöntä tai uusi kasvainten vastainen hoito aloitetaan.
Annoksen laajennusvaihe: Sama annosteluregiimi kuin C1:ssä. Ohitettu annos: Korvaava annostelu sallitaan 8 tunnin sisällä; jos yli 8 tuntia on kulunut, ohitettu annos ohitetaan.
Huomautukset:
Osallistujat, jotka on aiemmin rekrytoitu annostasoille maksimi siedetyn annoksen (MTD) yläpuolella, saavat seuraavat annoksensa säädettynä MTD-annostasoon, kun MTD on vahvistettu.
Annostellaan suun kautta paastoolosuhteissa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Rui Liu
- Puhelinnumero: 00-86-022-86343626
- Sähköposti: liurui383@taslypharma.com
Opiskelupaikat
-
-
Shanghai Municipality
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Kiina, 200003
- Rekrytointi
- Shanghai Gaobo Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
-
Ottaa yhteyttä:
- Jin Li, Doctor
- Puhelinnumero: 00-86-021-60571205
- Sähköposti: lijin@csco.org.cn
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Ottamiskriteerit:
- Ikä ≥18 vuotta.
- Histologisesti tai sytologisesti varmistetut edenneet kiinteät kasvaimet, joiden aiempi standardihoido on epäonnistunut, tai joiden kohdalla ei ole saatavilla standardihoido, tai jotka eivät tällä hetkellä sovellu standardihoidolle, eivätkä sovellu parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon. Etusija annetaan potilaille, joilla on etäpesäkkeellinen kastraatio-resistentti eturauhassyöpä (mCRPC) ja HR+/HER2- etenevä rintasyöpä.
- (Annoksenkorotusvaihe) Vähintään yksi arvioitava tai mitattava kasvainlesio RECIST-versio 1.1:n mukaisesti; (Annoksenlaajennusvaihe) Vähintään yksi mitattava kasvainlesio RECIST-versio 1.1:n mukaisesti (kasvainlesiot, jotka sijaitsevat aiemmissa sädehoitokentissä tai muissa paikallisesti hoidetuissa kohteissa, eivät yleensä täytä mitattavan lesion kriteerejä, ellei ole selvää etenemistä tai pysyvyyttä kolmen kuukauden kuluttua sädehoidosta).
- Elinaika ≥3 kuukautta.
- ECOG-toimintakykyarvosana 0–1.
Etäpesäkkeellinen kastraatio-resistentti eturauhassyöpä (mCRPC):
Kastraatiotila seulonnassa: (1) Saa parhaillaan androgenivälittehoitoa (ADT) luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonistilla/antagonistilla tai on käynyt läpi kaksipuolisen orkiektomian. (2) Seerumin kokonaistestosteroni ≤1,7 nmol/L (50 ng/dL) seulonnassa. Lisäksi, eteneminen dokumentoitu yhdellä tai useammalla seuraavista kolmesta kriteeristä: ① PSA-eteneminen, joka määritellään PSA-arvoksi >1 ng/mL, jossa on kaksi peräkkäistä yli 50 %:n nousua lähtöarvosta vähintään viikon välein; ② Pehmytkudosoireyhtymän eteneminen RECIST 1.1:n mukaisesti; ③ Luutaivulevitys PCWG3:n mukaisesti, joka määritellään kahdella tai useammalla uudella luulesiolla luuskannassa. Etusija annetaan loppuvaiheen potilaille, jotka ovat saaneet aiempaa androgenireseptorin estäjää ja ovat saaneet kemoterapiaa tai ovat kemoterapian sietämättömiä tai kieltäytyvät kemoterapiasta.
HR+/HER2- rintasyöpä:
① Histologisesti tai sytologisesti varmistettu HR-positiivinen, HER2-negatiivinen rintasyöpä (päätetty viimeisimmästä kasvainnäytteestä [primäärinen tai metastoottinen] histologisella vahvistuksella HR+/HER2- tilasta. HR+ sairauden vaatimusten täyttämiseksi rintasyövän on ilmaistava estrogeenireseptoria [ER], joko ilman tai yhdessä progesteronireseptorin ilmentymisen kanssa), paikallisesti edenneet tai uusiutunut/metastoottinen rintasyöpä naispotilailla. ② Aiempi altistuminen CDK4/6-estäjille (esim. abemaciklibi, palbociklibi jne.).
Poissulkemiskriteerit:
- Kliinisesti oireelliset keskushermoston (CNS) metastasit tai leptomeningeometastasit, tai muu todiste, joka osoittaa hallitsemattomia CNS- tai leptomeningeometastaseja, ja joita tutkija katsoo sopimattomiksi osallistumiseen.
- Toisen invasiivisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi viimeisten 2 vuoden aikana, lukuun ottamatta radikaalisesti hoidettua ei-melanoomaista ihosyöpää tai pinnallista uroterelikarsinoomaa, ihopohjasolu- tai levyepiteelisolu-karsinoomaa, pinnallista virtsarakon syöpää, eturauhassyövän in situ -muotoa, papillaarista kilpirauhassyöpää, kohdunkaulan in situ -karsinoomaa tai rintasyövän in situ -muotoa.
- Kliinisesti merkittävä ruoansulatuskanavan toimintahäiriö, joka saattaa vaikuttaa lääkkeen nauttimiseen, kuljetukseen tai imeytymiseen, kuten kykenemättömyys nauttia lääkkeitä suun kautta, hallitsematon pahoinvointi tai oksentelu, laajan ruoansulatuskanavan resektion historia, ratkaisematon toistuva ripuli, hoitamaton mahatila, joka vaatii pitkäaikaista protonipumppuestäjähoitoa, Crohnin tauti, haavainen paksusuolentulehdus, suoliston tukos jne.
- Kuvantamisessa (tietokonetomografia tai magneettikuvaus) näkyvä kasvaimen tunkeutuminen suuriin verisuoniin (esim. aortta, keuhkovaltimot/-laskimot, ontelolaskimo jne.) arvioidulla verenvuotoriskillä.
- Interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkokuume tai keuhkokuituuma, jonka tutkija arvioi sopimattomaksi osallistumiseen.
- Syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian historia.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kokeellinen ryhmä: TSL2109-kapselit
Annosryhmä 1: 50 mg, 1 koehenkilö Annosryhmä 2: 100 mg, 1 koehenkilö Annosryhmä 3: 200 mg, 3–9 koehenkilöä Annosryhmä 4: 300 mg, 3–9 koehenkilöä Annosryhmä 5: 400 mg, 3–9 koehenkilöä Annosryhmä 6: 500 mg, 3–9 koehenkilöä
|
Annostelu ja käyttö: Oraalinen annostelu tyhjään mahaan, kerran päivässä. Hoidon kesto: Moninkertainen annostelu, jossa jokainen hoitokausi kestää 28 päivää.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Siedettävyyden arviointi
Aikaikkuna: 31 päivän kuluessa annostuksesta
|
määrittää annosrajoittava myrkyllisyys (DLT)
|
31 päivän kuluessa annostuksesta
|
|
Sietokykyarviointi
Aikaikkuna: 31 päivän kuluessa annostuksesta
|
maksimihyväksyttävä annos (MTA) (jos saavutettavissa)
|
31 päivän kuluessa annostuksesta
|
|
Sietokykyarviointi
Aikaikkuna: 31 päivän kuluessa annostuksesta
|
suositeltu vaiheen II annos (RP2D)
|
31 päivän kuluessa annostuksesta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
2109-lääkeaineen pitoisuus verinäytteessä osallistujalta
Aikaikkuna: 31 päivän kuluessa annostuksesta
|
Cmax
|
31 päivän kuluessa annostuksesta
|
|
Osallistujan veren 2109-lääkeaineen pitoisuus
Aikaikkuna: 31 päivän kuluessa annostuksesta
|
Tmax
|
31 päivän kuluessa annostuksesta
|
|
2109-lääkeaineen pitoisuus osallistujan veressä
Aikaikkuna: 31 päivän kuluessa annostuksesta
|
t1/2
|
31 päivän kuluessa annostuksesta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Jin Li, Doctor, Shanghai Gobroad Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
- Opintojen puheenjohtaja: Shu K Qin, Doctor, Nanjing Tianyinshan Hospital
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muut tutkimustunnusnumerot
- TSL-CM-2109-I
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .