TSL2109 캡슐을 투여한 진행성 고형암 환자에서의 안전성, 내약성, 약동학 및 예비 유효성
다기관, 용량증량 및 용량확장, 단일군, 개방형 라벨 제1상 임상시험: 진행성 고형암 환자에서 TSL2109 캡슐의 안전성, 내약성, 약동학 및 예비 항종양 효능
TSL2109은 Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd.에서 개발한 고형종양 치료용 새로운 CDK4/6-DYRK2 이중 표적 억제제입니다. 임상 전 연구에서 진핵 CMGC 패밀리 키나아제인 CDK4/6 및 DYRK2를 선택적으로 표적화함이 확인되었습니다.
팔보시클립 저항성 세포주에서 TSL2109은 세포주기 관련 단백질과 DYRK2 경로 리보솜 합성 조절자(RRS1, CDK2)를 하향조절하고, p53을 상향조절하여 상승적 항종양 효과를 발휘하며 엔자루타미드 및 팔보시클립에 대한 저항성을 극복합니다.
새로운 표적, 구조 및 작용 메커니즘을 가진 소분자 억제제로서 TSL2109은 호르몬 신호전달과 무관하게 종양 세포주기 진행을 차단합니다. 임상 전 연구에서는 AR 억제제 저항성을 극복하여 AR 억제제 치료 후 진행된 전립선암 환자의 충족되지 않은 요구를 해결함을 보여줍니다. 또한 CDK2 활성을 감소시키고 CDK4/6 보상 메커니즘을 차단하여 CDK4/6 억제제에 대한 저항성을 역전시켜, HR+/HER2- 진행성 유방암 환자에게 새로운 선택지를 제공합니다.
참가자 용량증가 단계: 진행성 고형종양 환자, 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 및 HR+/HER2- 진행성 유방암 우선.
용량확장 단계:
Cohort A/C: mCRPC; Cohort B/D: HR+/HER2- 진행성 유방암. 치료 요법 C0 주기(3일): 금식 상태에서 Day 1 아침 단일 경구 투여 후 72시간 관찰.
C1 주기(28일): 매일 금식 상태 경구 투여(QD) 3주, 이후 1주 휴식. DLT 없고 잠재적 임상적 이점이 있는 경우 참가자는 치료를 계속할 수 있습니다.
내약성이 좋고 유익할 가능성이 있는 경우 연구자-후원자 합의에 따라 사전 설정된 허용 가능 수준까지 용량 증량이 허용됩니다. 치료는 질병 진행, 견딜 수 없는 독성 또는 새로운 항종양 치료 시까지 계속됩니다. 용량확장 단계는 C1과 동일한 요법을 사용합니다.
투약 누락: 8시간 이내 보충; 8시간 이상 지연 시 건너뜀. 참고: MTD가 결정되면 MTD 이상 용량 투여 참가자는 MTD로 조정됩니다. 모든 용량은 금식 조건에서 경구 투여됩니다.
연구 개요
상세 설명
TSL2109은 고형종양 치료를 목적으로 Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd.에서 개발한 CDK4/6-DYRK2(Cyclin-Dependent Kinase 4/6-Dualspecificity tyrosine-(Y)-phosphorylation Regulated Kinase 2)의 새로운 이중 표적 억제제입니다. 임상전 연구에서 TSL2109은 CDK4/6와 DYRK2를 선택적으로 표적하는 것으로 나타났으며, 여기서 DYRK2(Dual-specificity tyrosine-phosphorylation regulated kinase 2)는 진핵생물 키놈의 CMGC 패밀리에 속합니다. 팔보시클리브 내성 세포주에 대한 TSL2109의 시험관 내 처리는 DYRK2 신호 전달 경로의 세포 주기 관련 단백질과 하류 리보솜 합성 조절 단백질, 즉 리보솜 합성 조절자 1(RRS1)과 재조합 사이클린 의존성 키나제 2(CDK2)의 발현 감소를 유도하면서 동시에 재조합 종양 단백질 P53(p53)의 발현을 증가시켜, 상승적인 항종양 효과를 발휘하고 엔잘루타미드와 팔보시클리브에 대한 내성을 극복합니다. 이 제품은 새로운 항암 표적, 새로운 화학 구조 및 새로운 작용 메커니즘을 기반으로 한 DYRK2와 CDK4/6의 선택적 저분자 억제제입니다.
DYRK2와 CDK4/6의 선택적 억제는 호르몬 신호 전달 경로와 무관하게 종양 세포 주기 진행을 차단할 수 있습니다. 시험관 내 및 생체 내 동물 실험에서 안드로겐 수용체(AR) 억제제에 대한 내성을 극복하는 데 유망한 효능을 보여, AR 억제제 치료 후 진행된 전립선암 환자의 충족되지 않은 임상적 필요를 해결합니다. 둘째, DYRK2의 선택적 억제는 CDK2 활성을 감소시키고 CDK4/6 보상 메커니즘을 차단할 수 있으며, 시험관 내 및 생체 내 동물 실험에서 CDK4/6 억제제에 대한 내성을 극복하는 효능을 보입니다. 이는 CDK4/6 억제제 치료 후 진행된 HR+/HER2- 진행성 유방암 환자의 치료 과제를 해결하여, HR+/HER2- 유방암 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공합니다.
참가자:
용량 증량 단계: 진행성 고형종양 환자, 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 및 HR+/HER2- 진행성 유방암 환자를 우선적으로 고려합니다.
용량 확장 단계:
코호트 A 및/또는 코호트 C: 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 코호트 B 및/또는 코호트 D: HR+/HER2- 진행성 유방암 C0 치료 주기(3일): 공복 상태에서 1일 아침에 경구 투여 후 72시간 관찰.
C1 치료 주기(28일): 공복 상태에서 다중 용량 투여, 3주간 매일 투여(QD) 후 1주간 치료 휴지기. DLT 관찰 기간 동안 용량 제한 독성(DLT)이 발생하지 않고 연구자가 지속적 치료가 이익을 제공할 수 있다고 판단하는 경우, 참가자는 연구 치료를 계속 받을 수 있습니다.
후속 치료 중, 연구자가 사용 가능한 안전성 및 효능 데이터를 기반으로 용량 증가가 참가자에게 잠재적 이익을 향상시킬 수 있다고 판단하고, 참가자가 양호한 내약성을 보인 경우, 연구자와 후원자 간 논의 후 이전에 확립된 내약 용량 수준으로 용량을 증량할 수 있습니다. 질병 진행, 견딜 수 없는 독성 또는 새로운 항종양 치료 시작 시까지 치료를 계속할 수 있습니다.
용량 확장 단계: C1과 동일한 투여 요법. 투여 누락: 8시간 이내에 보충 투여 허용; 8시간 이상 경과한 경우 누락된 용량은 건너뜁니다.
참고 사항:
최대 내약 용량(MTD) 이상의 용량 수준에서 이전에 등록된 참가자는 MTD가 확립되면 후속 용량을 MTD 용량 수준으로 조정합니다.
공복 상태에서 경구 투여.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Rui Liu
- 전화번호: 00-86-022-86343626
- 이메일: liurui383@taslypharma.com
연구 장소
-
-
Shanghai Municipality
-
Shanghai, Shanghai Municipality, 중국, 200003
- 모병
- Shanghai Gaobo Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
-
연락하다:
- Jin Li, Doctor
- 전화번호: 00-86-021-60571205
- 이메일: lijin@csco.org.cn
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 나이 ≥18세.
- 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행성 고형암으로, 기존 표준 치료에 실패했거나 이용 가능한 표준 치료가 없거나, 현재 표준 치료에 적합하지 않으며, 근치적 목적의 수술 또는 방사선 치료가 적절하지 않은 경우. 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC)과 HR+/HER2- 진행성 유방암 환자를 우선적으로 선정합니다.
- (용량증가 단계) RECIST 버전 1.1에 따라 평가 가능하거나 측정 가능한 최소 1개의 종양 병변; (용량확장 단계) RECIST 버전 1.1에 따라 측정 가능한 최소 1개의 종양 병변 (이전 방사선 조사 영역이나 기타 국소 치료 부위에 위치한 종양 병변은 일반적으로 방사선 치료 후 3개월이 지나도 명확한 진행 또는 지속이 없는 한 측정 가능한 병변으로 간주되지 않습니다).
- 기대 수명 ≥3개월.
- ECOG 수행 상태 점수 0~1.
전이성 거세저항성 전립선암 (mCRPC):
선별 시 거세 상태: (1) 현재 황체형성호르몬 방출호르몬(LHRH) 효현제/길항제를 이용한 안드로겐 박탈 요법(ADT)을 받고 있거나 양측 고환 절제술 병력이 있는 경우. (2) 선별 시 혈청 총 테스토스테론 ≤1.7 nmol/L (50 ng/dL). 추가적으로, 다음 세 가지 기준 중 하나 이상으로 문서화된 진행: ① PSA 기준으로 정의된 진행(기준치로부터 50% 이상 초과하는 두 차례의 연속적인 증가가 최소 1주일 간격으로 발생하며 PSA >1 ng/mL); ② RECIST 1.1에 따른 연조직 질환 진행; ③ PCWG3에 따른 골질환 진행(골 스캔에서 두 개 이상의 새로운 골 병변으로 정의). 이전에 안드로겐 수용체 억제제를 투여받았고 화학요법을 받았거나 화학요법을 견디지 못하거나 화학요법을 거부하는 말기 환자를 우선적으로 선정합니다.
HR+/HER2- 유방암:
① 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 HR 양성, HER2 음성 유방암(가장 최근의 종양 샘플[원발성 또는 전이성]에서 HR+/HER2- 상태의 조직학적 확인으로 결정). HR+ 질환 요구사항을 충족하려면, 유방암이 에스트로겐 수용체[ER]를 발현해야 하며(프로게스테론 수용체 공동 발현 유무와 관계없이), 여성 환자의 국소 진행성 또는 재발성/전이성 유방암이어야 합니다. ② 이전 CDK4/6 억제제(예: 아베마시클리브, 팔보시클리브 등) 투여 경험.
제외 기준:
- 임상적으로 증상이 있는 중추신경계(CNS) 전이 또는 뇌척수막 전이, 또는 조사자가 등록에 부적합하다고 판단하는 통제되지 않은 CNS 또는 뇌척수막 전이를 나타내는 다른 증거.
- 과거 2년 이내에 다른 침습성 악성종양 진단(근치적으로 치료된 비흑색종 피부암 또는 표재성 요로상피암, 피부 기저세포암 또는 편평세포암, 표재성 방광암, 전립선 상피내암, 유두상 갑상선암, 자궁경부 상피내암, 유방 상피내암 제외).
- 약물 섭취, 운반 또는 흡수에 영향을 줄 수 있는 임상적으로 유의한 위장관 기능 장애(예: 경구 약물 복용 불능, 통제되지 않는 메스꺼움 또는 구토, 광범위한 위장관 절제 병력, 해결되지 않은 재발성 설사, 장기적인 양성자펌프억제제 치료가 필요한 미치료 위장 상태, 크론병, 궤양성 대장염, 장폐색 등).
- 영상(CT 또는 MRI) 상 주요 혈관(예: 대동맥, 폐동맥/정맥, 대정맥 등)으로의 종양 침습이 확인되고 출혈 위험이 평가된 경우.
- 간질성 폐질환, 폐렴 또는 폐섬유증으로 조사자가 등록에 부적합하다고 평가한 경우.
- 심부정맥 혈전색전증 병력.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: 실험군/그룹: TSL2109 캡슐
용량 그룹 1: 50mg, 1명의 피험자 용량 2: 100mg, 1명의 피험자 용량 3: 200mg, 3-9명의 피험자 용량 4: 300mg, 3-9명의 피험자 용량 5: 400mg, 3-9명의 피험자 용량 6: 500mg, 3-9명의 피험자
|
용량 및 투여 방법: 공복 시 경구 투여, 하루 1회. 50mg (25mg 캡슐 2개), 100mg (100mg 캡슐 1개), 200mg (100mg 캡슐 2개), 300mg (100mg 캡슐 3개), 400mg (100mg 캡슐 4개), 500mg (100mg 캡슐 5개) 용량군에 적용됩니다. 치료 기간: 복수 투여, 각 치료 주기는 28일로 구성됩니다.
다른 이름들:
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
내약성 평가
기간: 투여 후 31일 이내
|
용량 제한 독성(DLT) 결정
|
투여 후 31일 이내
|
|
내약성 평가
기간: 투여 후 31일 이내
|
최대 허용 용량(MTD) (가능한 경우)
|
투여 후 31일 이내
|
|
내약성 평가
기간: 투여 후 31일 이내에
|
권장 2상 용량(RP2D)
|
투여 후 31일 이내에
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
참가자 혈액 내 2109 약물 농도
기간: 투여 후 31일 이내
|
Cmax
|
투여 후 31일 이내
|
|
참가자 혈액 내 2109 약물 농도
기간: 투여 후 31일 이내
|
Tmax
|
투여 후 31일 이내
|
|
참가자 혈액 내 2109 약물 농도
기간: 투여 후 31일 이내
|
t1/2
|
투여 후 31일 이내
|
공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Jin Li, Doctor, Shanghai Gobroad Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
- 연구 의자: Shu K Qin, Doctor, Nanjing Tianyinshan Hospital
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- TSL-CM-2109-I
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .