Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

TSL2109 kapszula haladó szilárd daganatos betegekben: biztonság, tolerálhatóság, PK és előzetes hatékonyság

2026. március 31. frissítette: Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd

Multicentrikus, Dózis-Fokozási és Dózis-Bővítési, Egykarú, Nyílt Címkézésű I. Fázisú Vizsgálat: A TSL2109 Kapszulák Biztonságossága, Tolerálhatósága, PK és Előzetes Antitumour Hatékonysága Haladó Szolid Tumoros Betegekben

A TSL2109 egy új CDK4/6-DYRK2 duális célpontú gátló, amelyet a Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd. fejlesztett ki szilárd tumorok kezelésére. Preklinikai vizsgálatok megerősítik szelektív célzását a CDK4/6 és DYRK2, egy eukarióta CMGC családbeli kináz felé.

Palbociclib-rezisztens sejtvonalakban a TSL2109 lefelé szabályozza a sejtciklus-kapcsolatos fehérjéket és a DYRK2 útvonal riboszómális szintézis szabályozóit (RRS1, CDK2), és felfelé szabályozza a p53-t, ezáltal szinergisztikus antiumor hatást fejt ki és legyőzi az enzalutamid és palbociclib rezisztenciáját.

Új célpontokkal, szerkezettel és mechanizmussal rendelkező kis molekulájú gátlóként a TSL2109 a tumorsejtek sejtciklus előrehaladását blokkolja, függetlenül a hormonális jelátviteltől. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy legyőzi az AR-gátló rezisztenciát, kielégítve a nem megfelelően ellátott igényeket az AR-gátló kezelés után progressziót mutató prosztatarákos betegek számára. A CDK2 aktivitását is csökkenti és blokkolja a CDK4/6 kompenzációs mechanizmusokat, megfordítva a CDK4/6 gátlók rezisztenciáját, új lehetőséget biztosítva HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek számára.

Résztvevők Dózisemelési Fázis: Előrehaladott szilárd tumorral küzdő betegek, elsőbbséget élvezve a metastatikus kasztráció-rezisztens prosztatarák (mCRPC) és HR+/HER2- előrehaladott emlőrák esetében.

Dózisbővítési Fázis:

A/C Kohorsz: mCRPC; B/D Kohorsz: HR+/HER2- előrehaladott emlőrák. Kezelési Rezsim C0 Ciklus (3 nap): Egyszeri szájön át történő adagolás az 1. nap reggelén éhgyomorra, majd 72 órás megfigyelés.

C1 Ciklus (28 nap): Napi éhgyomori szájön át történő adagolás (QD) 3 hétig, majd 1 hét pihenő. A résztvevők folytathatják a kezelést, ha nincs DLT és potenciális klinikai előny.

Dózisemelés előre meghatározott tolerálható szintig megengedett a vizsgáló-kezdeményező megállapodás szerint, ha jól tolerált és valószínűleg hasznos. A kezelés addig folytatódik, amíg betegségprogresszió, elviselhetetlen toxicitás vagy új antiumor terápia nem következik be. A Dózisbővítési Fázis ugyanazt a rezsimet alkalmazza, mint a C1.

Kihagyott Adag: Pótlás 8 órán belül; kihagyás, ha több mint 8 órával késik. Megjegyzések: Amint az MTD meghatározásra kerül, az MTD felett adagolt résztvevők az MTD szintjére kerülnek beállításra. Minden adagot szájön át adnak éhgyomori körülmények között.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Toborzás

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

A TSL2109 a Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd. által kifejlesztett újszerű duális célpontú gátlója a Ciklin-Függő Kináz 4/6-Duális specifikitású tirozin-(Y)-foszforilációval szabályozott kináz 2 (CDK4/6-DYRK2) enzimeknek, amely szilárd daganatok kezelésére szolgál. Preklinikai tanulmányok kimutatták, hogy a TSL2109 szelektíven célozza meg a CDK4/6 és a DYRK2 enzimeket, ahol a DYRK2 (Duális specifikitású tirozin-foszforilációval szabályozott kináz 2) az eukarióta kinóm CMGC családjába tartozik. In vitro kezelés palbociclib-rezisztens sejtvonalakon a TSL2109-gel a sejtciklushoz kapcsolódó fehérjék és a DYRK2 jelátviteli út lefelé irányuló riboszóma szintézis szabályozó fehérjéinek, köztük a Riboszóma Szintézis Szabályozója 1 (RRS1) és a Rekombináns Ciklin-Függő Kináz 2 (CDK2) downregulációját indukálta, miközben egyidejűleg felregulálta a Rekombináns Tumor Fehérje P53 (p53) szintjét, ezáltal szinergisztikus antirumóros hatást fejtve ki és leküzdve az enzalutamid és palbociclib elleni rezisztenciát. Ez a termék szelektív kis molekulás gátlója a DYRK2 és CDK4/6 enzimeknek, amely új antirumóros célpontokon, új kémiai szerkezettel és új hatásmechanizmussal alapul.

A DYRK2 és CDK4/6 szelektív gátlása képes blokkolni a tumorsejtek ciklusának előrehaladását, függetlenül a hormonális jelátviteli utaktól. In vitro és in vivo állatkísérletek ígéretes hatékonyságot mutattak az androgénreceptor (AR) gátlókkal szembeni rezisztencia leküzdésében, kezelve a klinikai igényt azoknál a prosztatarákos betegeknél, akik AR-gátló terápia után progressziót mutattak. Másodszor, a DYRK2 szelektív gátlása csökkentheti a CDK2 aktivitását és blokkolhatja a CDK4/6 kompenzációs mechanizmusait, ahol in vitro és in vivo állatkísérletek hatékonyságot mutattak a CDK4/6 gátlókkal szembeni rezisztencia leküzdésében. Ez kezeli a kezelési kihívást azoknál a HR+/HER2- előrehaladott emlőrákos betegeknél, akik CDK4/6 gátló terápia után progressziót mutattak, új terápiás lehetőséget kínálva a HR+/HER2- emlőrákos betegek számára.

Résztvevők:

Dózis-emelési fázis: Előrehaladott szilárd daganatokkal rendelkező betegek, prioritást élvezve azok, akiknél metastatikus kasztráció-rezisztens prosztatarák (mCRPC) és HR+/HER2- előrehaladott emlőrák áll fenn.

Dózis-bővítési fázis:

A és/vagy C kohorsz: Metastatikus kasztráció-rezisztens prosztatarák (mCRPC) B és/vagy D kohorsz: HR+/HER2- előrehaladott emlőrák C0 kezelési ciklus (3 nap): Szájon át történő beadás reggel, 1. napon, éhgyomri állapotban, majd 72 órás megfigyelés.

C1 kezelési ciklus (28 nap): Többszöri dózis beadása éhgyomri állapotban, napi beadással (QD) 3 héten keresztül, majd 1 hetes kezelésmentes időszak következik. Ha nem fordul elő dóziskorlátozó toxicitás (DLT) a DLT megfigyelési időszak alatt, és a vizsgálóvezető úgy ítéli meg, hogy a folytatott kezelés hasznot hozhat, a résztvevő folytathatja a vizsgálati kezelés szedését.

A további kezelés során, ha a vizsgálóvezető a rendelkezésre álló biztonsági és hatékonysági adatok alapján úgy ítéli meg, hogy a dózis növelése növelheti a résztvevő potenciális hasznát, és a résztvevő jó tolerálhatóságot mutatott, a dózisszint emelhető egy korábban megállapított tolerálható dózisszintre a vizsgálóvezető és a megrendelő közötti megbeszélés után. A kezelés folytatható betegségprogresszióig, elviselhetetlen toxicitásig vagy új antirumóros terápia megkezdéséig.

Dózis-bővítési fázis: Ugyanaz a beadási rendszer, mint a C1 esetében. Kihagyott dózis: Pótló dózis beadása megengedett 8 órán belül; ha 8 óránál több idő telt el, a kihagyott dózist ki kell hagyni.

Megjegyzések:

Azok a résztvevők, akiket korábban a maximálisan tolerált dózis (MTD) feletti dózisszinteken vettek fel, a következő dózisaikat az MTD dózisszintjére állítják be, amint az MTD megállapításra kerül.

Szájon át történő beadás éhgyomri állapotban.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Becsült)

78

Fázis

  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi kapcsolat

Tanulmányi helyek

  • Kína
    • Shanghai Municipality
      • Shanghai, Shanghai Municipality, Kína, 200003
        • Toborzás
        • Shanghai Gaobo Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
        • Kapcsolatba lépni:

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

  • Felnőtt
  • Idősebb felnőtt

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Belefoglalási kritériumok:

  1. Életkor ≥18 év.
  2. Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt előrehaladott szilárd daganatok, előző standard terápia kudarcával, vagy nem áll rendelkezésre standard terápia, vagy jelenleg nem alkalmas a standard terápiára, és nem műtétileg vagy sugárterápiával gyógyítható. A metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák (mCRPC) és HR+/HER2- előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek kapnak elsőbbséget.
  3. (Dózis-emelési fázis) Legalább egy RECIST 1.1 verzió szerint értékelhető vagy mérhető daganatágy; (Dózis-bővítési fázis) Legalább egy RECIST 1.1 verzió szerint mérhető daganatágy (a korábbi sugárzási mezőkben vagy egyéb helyileg kezelt területeken található daganatágyak általában nem minősülnek mérhető ágyaknak, kivéve, ha egyértelmű progresszió vagy perzisztencia van a sugárkezelést követő három hónapban).
  4. Várható élettartam ≥3 hónap.
  5. ECOG teljesítményállapot pontszáma 0–1.

Metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák (mCRPC):

Kasztrációs állapot a szűréskor: (1) Jelenleg androgen-deprivációs terápiát (ADT) kap luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonista/antagonista mellett, vagy kétoldali orchiectomia előzménye. (2) Szerum teljes tesztoszteron ≤1,7 nmol/L (50 ng/dL) a szűréskor. Továbbá, progresszió dokumentálva az alábbi három kritérium egy vagy többével: ① PSA-progresszió, definíció szerint PSA >1 ng/mL két egymást követő, legalább 1 héttel elválasztott >50%-os növekedéssel a kiindulási értékhez képest; ② Lágy szöveti betegség-progresszió RECIST 1.1 szerint; ③ Csontbetegség-progresszió PCWG3 szerint, definíció szerint két vagy több új csontágy csontszcintigráfián. Előnyt élveznek azok a végállapotú betegek, akik korábban androgen receptor gátlókat kaptak, és kemoterápiát is kaptak vagy kemoterápia-ellenállóak vagy kemoterápia-elutasítóak.

HR+/HER2- emlőrák:

① Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt HR-pozitív, HER2-negatív emlőrák (a legutóbbi daganatmintából [primér vagy metasztatikus] meghatározva, hisztológiai igazolással a HR+/HER2- állapotról. A HR+ betegség követelményeinek teljesítéséhez az emlőráknak expresszálnia kell ösztrogénreceptort [ER], progeszteron receptor koeexpresszióval vagy anélkül), lokálisan előrehaladott vagy recidiváló/metasztatikus emlőrák női betegekben. ① Korábbi CDK4/6 gátlók expozíciója (pl. abemaciclib, palbociclib stb.).

Kizárási kritériumok:

  1. Klinikailag tünetes központi idegrendszeri (CNS) metastázisok vagy leptomeningealis metastázisok, vagy egyéb bizonyíték, amely nem kontrollált CNS vagy leptomeningealis metastázisokat jelez, a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlan a bevonásra.
  2. Egyéb invazív malignitás diagnózisa az elmúlt 2 évben, kivéve radikálisan kezelt nem melanomás bőrrák vagy felszíni urotheliális karcinóma, bőr alapi vagy laphámsejtes karcinóma, felszíni hólyagrák, prosztata carcinoma in situ, papillaris pajzsmirigyrák, méhnyak carcinoma in situ vagy emlő carcinoma in situ.
  3. Klinikailag jelentős gastrointestinalis diszfunkció, amely befolyásolhatja a gyógyszerbevitelt, szállítását vagy felszívódását, mint például az orális gyógyszerek bevétele képtelensége, nem kontrollált hányinger vagy hányás, kiterjedt gastrointestinalis reszekció előzménye, fel nem oldódott visszatérő hasmenés, kezeletlen gyomorbetegség, amely hosszú távú protonpumpa-gátló terápiát igényel, Crohn-betegség, ulceratív colitis, bélobstrukció stb.
  4. Képalkotás (CT vagy MRI) mutatja a daganat fő vérerek (pl. aorta, tüdőartériák/erek, vena cava stb.) invázióját értékelt vérzési kockázattal.
  5. Intersticiális tüdőbetegség, pneumonitis vagy tüdőfibrózis, a vizsgáló által alkalmatlannak ítélve a bevonásra.
  6. Mélyvénás thromboembolia előzménye.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Kísérleti csoport: TSL2109 kapszulák
Dózis 1. csoport: 50 mg, 1 alany Dózis 2: 100 mg, 1 alany Dózis 3: 200 mg, 3-9 alany Dózis 4: 300 mg, 3-9 alany Dózis 5: 400 mg, 3-9 alany Dózis 6: 500 mg, 3-9 alany
Drog: Kezelési ág: TSL2109 kapszula. Szájon át történő beadás.

Adagolás és alkalmazás: Üres gyomorral történő szájon át történő beadás, naponta egyszer.
Alkalmazható 50 mg (2 db 25 mg-os kapszula), 100 mg (1 db 100 mg-os kapszula), 200 mg (2 db 100 mg-os kapszula), 300 mg (3 db 100 mg-os kapszula), 400 mg (4 db 100 mg-os kapszula) és 500 mg (5 db 100 mg-os kapszula) adagcsoportokra.

Kezelés időtartama: Többszöri adagolás, ahol minden kezelési ciklus 28 napból áll.

Más nevek:
  • DYRK2-CDK4/6

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Tolerabilitás értékelése
Időkeret: A beadást követő 31 napon belül
meghatározza a dózislimitáló toxicitást (DLT)
A beadást követő 31 napon belül
Tolerabilitás értékelése
Időkeret: Az adagolást követő 31 napon belül
maximálisan tolerált dózis (MTD) (ha elérhető)
Az adagolást követő 31 napon belül
Tolerabilitás értékelése
Időkeret: Az adagolást követő 31 napon belül
az ajánlott II. fázisú dózis (RP2D)
Az adagolást követő 31 napon belül

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
2109 gyógyszerkoncentrációja a résztvevő vérében
Időkeret: A dózis beadását követő 31 napon belül
Cmax
A dózis beadását követő 31 napon belül
2109 gyógyszerkoncentrációja a résztvevő vérében
Időkeret: Az adagolást követő 31 napon belül
Tmax
Az adagolást követő 31 napon belül
A 2109 gyógyszer koncentrációja a résztvevő vérében
Időkeret: A dózis beadását követő 31 napon belül
t1/2
A dózis beadását követő 31 napon belül

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Jin Li, Doctor, Shanghai Gobroad Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
  • Tanulmányi szék: Shu K Qin, Doctor, Nanjing Tianyinshan Hospital

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2026. február 20.

Elsődleges befejezés (Becsült)

2026. december 31.

A tanulmány befejezése (Becsült)

2026. december 31.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2026. február 25.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2026. március 31.

Első közzététel (Tényleges)

2026. április 7.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2026. április 7.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2026. március 31.

Utolsó ellenőrzés

2026. február 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • TSL-CM-2109-I

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

IPD terv leírása

Az IPD nem kerül megosztásra a betegek magánéletének védelme, a tájékoztatott beleegyezés tiszteletben tartása, valamint az érvényes adatvédelmi szabályozások és etikai kutatási szabványok betartása érdekében.

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel