TSL2109-kapsler til pasienter med avansert solid tumor: Sikkerhet, tolerabilitet, PK og foreløpig effekt

TSL2109 er en ny dual-target-hemmer av Cyclin-avhengig kinase 4/6-Dualspecificity tyrosine-(Y)-fosforylering regulert kinase 2 (CDK4/6-DYRK2) utviklet av Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd., beregnet for behandling av solide tumorer. Prekliniske studier har vist at TSL2109 selektivt retter seg mot CDK4/6 og DYRK2, hvor DYRK2 (Dual-specificity tyrosine-phosphorylation regulated kinase 2) tilhører CMGC-familien i det eukaryote kinomet. In vitro-behandling av palbociclib-resistente cellelinjer med TSL2109 inducerte nedregulering av cellecyklus-relaterte proteiner og nedstrøms ribosomale synteseregulerende proteiner i DYRK2-signaleringsveien, inkludert Regulator of Ribosome Synthesis 1 (RRS1) og Recombinant Cyclin-Dependent Kinase 2 (CDK2), samtidig som det oppregulerte Recombinant Tumor Protein P53 (p53), og utøvde dermed synergistiske antikreftvirkninger og overvant resistens mot enzalutamid og palbociclib. Dette produktet er en selektiv småmolekylær inhibitor av DYRK2 og CDK4/6 basert på nye antikreftmål, ny kjemisk struktur og ny virkningsmekanisme.

Selektiv hemming av DYRK2 og CDK4/6 kan blokkere tumorcellenes cellecyklusprogresjon uavhengig av hormonelle signalveier. In vitro- og in vivo-dyre eksperimenter har vist lovende effekt i å overvinne resistens mot androgenreseptor (AR)-hemmere, og adresserer det uoppfylte kliniske behovet for pasienter med prostatakreft som har hatt progresjon etter AR-hemmerbehandling. For det andre kan selektiv hemming av DYRK2 redusere CDK2-aktivitet og blokkere CDK4/6-kompensasjonsmekanismer, med in vitro- og in vivo-dyre eksperimenter som viser effekt i å overvinne resistens mot CDK4/6-hemmere. Dette adresserer behandlingsutfordringen for pasienter med HR+/HER2- avansert brystkreft som har hatt progresjon etter CDK4/6-hemmerbehandling, og gir et nytt terapeutisk alternativ for HR+/HER2- brystkreftpasienter.

Deltakere:

Dose-eskaleringsfase: Pasienter med avanserte solide tumorer, med prioritet til de med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) og HR+/HER2- avansert brystkreft.

Dose-ekspansjonsfase:

Kohort A og/eller Kohort C: Metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) Kohort B og/eller Kohort D: HR+/HER2- avansert brystkreft C0 Behandlingssyklus (3 dager): Oral administrering om morgenen på dag 1 under fastende forhold, etterfulgt av 72-timers observasjon.

C1 Behandlingssyklus (28 dager): Flere doser administrert under fastende forhold, med daglig dosering (QD) i 3 uker etterfulgt av en 1-ukers behandlingsfri periode. Hvis ingen dosebegrensende toksisitet (DLT) oppstår i løpet av DLT-observasjonsperioden og forskeren fastslår at fortsatt behandling kan gi nytte, kan deltakeren fortsette å motta studiebehandling.

I løpet av påfølgende behandling, hvis forskeren fastslår basert på tilgjengelige sikkerhets- og effektdata at økning av dosen kan øke potensiell nytte for deltakeren, og deltakeren har vist god tolerabilitet, kan dosenivået eskalere til et tidligere etablert tolererbart dosenivå etter diskusjon mellom forsker og sponsor. Behandling kan fortsette til sykdomsprogresjon, utålelig toksisitet eller påbegynnelse av ny antikreftbehandling.

Dose-ekspansjonsfase: Samme doseringsregime som C1. Glemt dose: Innhenting av dose er tillatt innen 8 timer; hvis mer enn 8 timer har gått, skal den glemte dosen hoppes over.

Merknader:

Deltakere som tidligere ble inkludert på dosenivåer over maksimal tolerert dose (MTD) vil få sine påfølgende doser justert til MTD-dosenivået når MTD er etablert.

Administreres oralt under fastende forhold.