Cápsulas TSL2109 em Doentes com Tumores Sólidos Avançados: Segurança, Tolerabilidade, PK e Eficácia Preliminar
Estudo Multicêntrico, de Escalonamento de Dose & Expansão de Dose, de Braço Único, Aberto de Fase I: Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Eficácia Antitumoral Preliminar das Cápsulas TSL2109 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados
O TSL2109 é um novo inibidor de duplo alvo CDK4/6-DYRK2 desenvolvido pela Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd. para o tratamento de tumores sólidos. Estudos pré-clínicos confirmam a sua capacidade de direcionar seletivamente o CDK4/6 e o DYRK2, uma quinase da família CMGC eucariótica.
Em linhas celulares resistentes ao palbociclib, o TSL2109 reduz a expressão de proteínas relacionadas com o ciclo celular e reguladores da síntese ribossómica da via DYRK2 (RRS1, CDK2), e aumenta a expressão de p53, exercendo assim efeitos antitumorais sinérgicos e superando a resistência ao enzalutamida e ao palbociclib.
Como um inibidor de pequena molécula com novos alvos, estrutura e mecanismo, o TSL2109 bloqueia a progressão do ciclo celular das células tumorais independentemente da sinalização hormonal. Estudos pré-clínicos mostram que supera a resistência aos inibidores do AR, atendendo às necessidades não satisfeitas de doentes com cancro da próstata que progridem após terapia com inibidores do AR. Também reduz a atividade do CDK2 e bloqueia os mecanismos compensatórios do CDK4/6, revertendo a resistência aos inibidores do CDK4/6, fornecendo uma nova opção para doentes com cancro da mama avançado HR+/HER2-.
Participantes Fase de Escalada de Dose: Doentes com tumores sólidos avançados, priorizando cancro da próstata metastático resistente à castração (mCRPC) e cancro da mama avançado HR+/HER2-.
Fase de Expansão de Dose:
Cohorte A/C: mCRPC; Cohorte B/D: cancro da mama avançado HR+/HER2-. Regimes de Tratamento Ciclo C0 (3 dias): Dose oral única na manhã do Dia 1 em jejum, seguida de observação de 72 horas.
Ciclo C1 (28 dias): Administração oral diária em jejum (QD) durante 3 semanas, seguida de 1 semana de descanso. Os participantes podem continuar o tratamento se não houver DLT e houver potencial benefício clínico.
A escalada de dose até um nível tolerável pré-estabelecido é permitida de acordo com o acordo investigador-patrocinador, se bem tolerada e provavelmente benéfica. O tratamento continua até progressão da doença, toxicidade intolerável ou nova terapia antitumoral. A Fase de Expansão de Dose utiliza o mesmo regime que o C1.
Dose Perdida: Repor dentro de 8 horas; omitir se atrasada mais de 8 horas. Notas: Uma vez determinado o MTD, os participantes que receberam doses acima do MTD serão ajustados para o MTD. Todas as doses são administradas por via oral em condições de jejum.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O TSL2109 é um novo inibidor de duplo alvo da Quinase Dependente de Ciclina 4/6 e da Quinase Regulada por Fosforilação de Tirosina (Y) de Dupla Especificidade 2 (CDK4/6-DYRK2), desenvolvido pela Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd., destinado ao tratamento de tumores sólidos. Estudos pré-clínicos demonstraram que o TSL2109 tem como alvo seletivo a CDK4/6 e a DYRK2, onde a DYRK2 (Quinase Regulada por Fosforilação de Tirosina de Dupla Especificidade 2) pertence à família CMGC do kinoma eucariótico. O tratamento in vitro de linhas celulares resistentes ao palbociclib com TSL2109 induziu a regulação negativa de proteínas relacionadas com o ciclo celular e proteínas reguladoras da síntese ribossómica a jusante da via de sinalização da DYRK2, incluindo o Regulador da Síntese Ribossómica 1 (RRS1) e a Quinase Dependente de Ciclina 2 Recombinante (CDK2), enquanto simultaneamente regulou positivamente a Proteína Tumoral P53 Recombinante (p53), exercendo assim efeitos antitumorais sinérgicos e superando a resistência ao enzalutamida e ao palbociclib. Este produto é um inibidor seletivo de pequenas moléculas da DYRK2 e da CDK4/6, baseado em novos alvos anticancerígenos, nova estrutura química e novo mecanismo de ação.
A inibição seletiva da DYRK2 e da CDK4/6 pode bloquear a progressão do ciclo celular do tumor independentemente das vias de sinalização hormonal. Experiências in vitro e in vivo em animais demonstraram eficácia promissora na superação da resistência aos inibidores do recetor de androgénio (AR), abordando a necessidade clínica não satisfeita para doentes com cancro da próstata que progrediram após terapia com inibidores do AR. Em segundo lugar, a inibição seletiva da DYRK2 pode reduzir a atividade da CDK2 e bloquear os mecanismos compensatórios da CDK4/6, com experiências in vitro e in vivo em animais a mostrar eficácia na superação da resistência aos inibidores da CDK4/6. Isto aborda o desafio de tratamento para doentes com cancro da mama avançado HR+/HER2- que progrediram após terapia com inibidores da CDK4/6, fornecendo uma nova opção terapêutica para doentes com cancro da mama HR+/HER2-.
Participantes:
Fase de Escalonamento de Dose: Doentes com tumores sólidos avançados, com prioridade para aqueles com cancro da próstata metastático resistente à castração (mCRPC) e cancro da mama avançado HR+/HER2-.
Fase de Expansão de Dose:
Cohorte A e/ou Cohorte C: Cancro da próstata metastático resistente à castração (mCRPC) Cohorte B e/ou Cohorte D: Cancro da mama avançado HR+/HER2- C0 Ciclo de Tratamento (3 dias): Administração oral na manhã do Dia 1 em condições de jejum, seguida de observação de 72 horas.
C1 Ciclo de Tratamento (28 dias): Múltiplas doses administradas em condições de jejum, com administração diária (QD) durante 3 semanas, seguida de um intervalo de 1 semana sem tratamento. Se não ocorrer toxicidade limitante da dose (DLT) durante o período de observação da DLT e o investigador determinar que a continuação do tratamento pode proporcionar benefício, o participante pode continuar a receber o tratamento do estudo.
Durante o tratamento subsequente, se o investigador determinar, com base nos dados de segurança e eficácia disponíveis, que aumentar a dose pode melhorar o benefício potencial para o participante, e o participante tiver demonstrado boa tolerabilidade, o nível da dose pode ser escalonado para uma dose tolerável previamente estabelecida após discussão entre o investigador e o patrocinador. O tratamento pode continuar até progressão da doença, toxicidade intolerável ou início de nova terapia antitumoral.
Fase de Expansão de Dose: O mesmo regime de dosagem que o C1. Dose Perdida: É permitida a reposição da dose dentro de 8 horas; se tiverem decorrido mais de 8 horas, a dose perdida deve ser omitida.
Notas:
Os participantes previamente inscritos em níveis de dose acima da dose máxima tolerada (MTD) terão as suas doses subsequentes ajustadas para o nível de dose da MTD assim que a MTD for estabelecida.
Administrado por via oral em condições de jejum.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Rui Liu
- Número de telefone: 00-86-022-86343626
- E-mail: liurui383@taslypharma.com
Locais de estudo
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Shanghai Municipality
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Shanghai, Shanghai Municipality, China, 200003
- Recrutamento
- Shanghai Gaobo Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
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Contato:
- Jin Li, Doctor
- Número de telefone: 00-86-021-60571205
- E-mail: lijin@csco.org.cn
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Idade ≥18 anos.
- Tumores sólidos avançados confirmados histológica ou citologicamente, com falha da terapia padrão anterior, ou sem terapia padrão disponível, ou atualmente inadequados para terapia padrão, e não passíveis de cirurgia ou radioterapia com intenção curativa. Será dada prioridade a doentes com cancro da próstata metastático resistente à castração (mCRPC) e cancro da mama avançado HR+/HER2-.
- (Fase de Escalonamento de Dose) Pelo menos uma lesão tumoral avaliável ou mensurável de acordo com o RECIST Versão 1.1; (Fase de Expansão de Dose) Pelo menos uma lesão tumoral mensurável de acordo com o RECIST Versão 1.1 (as lesões tumorais localizadas em campos de radiação prévios ou outros locais tratados localmente geralmente não se qualificam como lesões mensuráveis, a menos que haja progressão clara ou persistência três meses após a radioterapia).
- Esperança de vida ≥3 meses.
- Estado de desempenho ECOG de 0 a 1.
Cancro da Próstata Metastático Resistente à Castração (mCRPC):
Estado de castração no rastreio: (1) Atualmente a receber terapia de privação androgénica (ADT) com agonista/antagonista da hormona libertadora de gonadotrofinas (LHRH) ou histórico de orquiectomia bilateral. (2) Testosterona total sérica ≤1.7 nmol/L (50 ng/dL) no rastreio. Adicionalmente, progressão documentada por um ou mais dos três critérios seguintes: ① Progressão do PSA definida como PSA >1 ng/mL com dois aumentos consecutivos >50% em relação à linha de base com pelo menos 1 semana de intervalo; ② Progressão da doença em tecidos moles de acordo com o RECIST 1.1; ③ Progressão da doença óssea de acordo com o PCWG3, definida como duas ou mais novas lesões ósseas na cintigrafia óssea. Será dada prioridade a doentes em linha final que tenham recebido previamente inibidores do recetor androgénico e que tenham recebido quimioterapia ou sejam intolerantes à quimioterapia ou recusem quimioterapia.
Cancro da Mama HR+/HER2-:
① Cancro da mama HR-positivo, HER2-negativo confirmado histológica ou citologicamente (determinado a partir da amostra tumoral mais recente [primária ou metastática] com confirmação histológica do estado HR+/HER2-. Para cumprir os requisitos de doença HR+, o cancro da mama deve expressar recetor de estrogénio [ER], com ou sem co-expressão do recetor de progesterona), cancro da mama localmente avançado ou recidivante/metastático em doentes do sexo feminino. ② Exposição prévia a inibidores de CDK4/6 (por exemplo, abemaciclib, palbociclib, etc.).
Critérios de Exclusão:
- Metástases do sistema nervoso central (SNC) clinicamente sintomáticas ou metástases leptomeníngeas, ou outras evidências que indiquem metástases do SNC ou leptomeníngeas não controladas, consideradas pelo investigador como inadequadas para inclusão.
- Diagnóstico de outra neoplasia maligna invasiva nos últimos 2 anos, exceto cancro da pele não melanomatoso ou carcinoma urotelial superficial tratados radicalmente, carcinoma basocelular ou espinocelular cutâneo, cancro da bexiga superficial, carcinoma in situ da próstata, carcinoma papilar da tiroide, carcinoma in situ do colo do útero, ou carcinoma in situ da mama.
- Disfunção gastrointestinal clinicamente significativa que possa afetar a ingestão, transporte ou absorção do fármaco, como incapacidade de tomar medicação oral, náuseas ou vómitos não controlados, histórico de ressecção gastrointestinal extensa, diarreia recorrente não resolvida, condições gástricas não tratadas que necessitem de terapia prolongada com inibidores da bomba de protões, doença de Crohn, colite ulcerosa, obstrução intestinal, etc.
- Imagiologia (TC ou RM) mostrando invasão tumoral de vasos sanguíneos principais (por exemplo, aorta, artérias/veias pulmonares, veia cava, etc.) com risco de hemorragia avaliado.
- Doença pulmonar intersticial, pneumonite ou fibrose pulmonar, avaliadas pelo investigador como inadequadas para inclusão.
- Histórico de tromboembolismo venoso profundo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço experimental/Grupo: cápsulas TSL2109
Grupo de Dose 1: 50mg, 1 sujeito Dose 2: 100mg, 1 sujeito Dose 3: 200mg, 3-9 sujeitos Dose 4: 300mg, 3-9 sujeitos Dose 5: 400mg, 3-9 sujeitos Dose 6: 500mg, 3-9 sujeitos
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Dosagem e Administração: Administração oral em jejum, uma vez por dia. Duração do Tratamento: Doses múltiplas, com cada ciclo de tratamento a consistir em 28 dias.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliação da tolerabilidade
Prazo: Dentro de 31 dias após a administração
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determinar a toxicidade limitante de dose (DLT)
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Dentro de 31 dias após a administração
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Avaliação da tolerabilidade
Prazo: No prazo de 31 dias após a administração
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dose máxima tolerada (DMT) (se obtida)
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No prazo de 31 dias após a administração
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Avaliação da tolerabilidade
Prazo: No prazo de 31 dias após a administração
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a dose recomendada na Fase II (RP2D)
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No prazo de 31 dias após a administração
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Concentração do fármaco 2109 no sangue do participante
Prazo: No prazo de 31 dias após a administração
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Cmax
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No prazo de 31 dias após a administração
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Concentração do medicamento 2109 no sangue do participante
Prazo: Dentro de 31 dias após a administração
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Tmax
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Dentro de 31 dias após a administração
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Concentração do medicamento 2109 no sangue do participante
Prazo: Dentro de 31 dias após a administração
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t1/2
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Dentro de 31 dias após a administração
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jin Li, Doctor, Shanghai Gobroad Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
- Cadeira de estudo: Shu K Qin, Doctor, Nanjing Tianyinshan Hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Outros números de identificação do estudo
- TSL-CM-2109-I
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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