Kapsle TSL2109 u pacientů s pokročilými solidními tumory: bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika a předběžná účinnost
Multicentrická, stupňovaná dávka a expanze dávky, jednoramenná, otevřená studie fáze I: Bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika a předběžná protinádorová účinnost kapslí TSL2109 u pacientů s pokročilými solidními tumory
TSL2109 je nový duální inhibitor CDK4/6-DYRK2 vyvinutý společností Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd. pro léčbu solidních nádorů. Preklinické studie potvrzují jeho selektivní zaměření na CDK4/6 a DYRK2, kinázu z rodiny CMGC eukaryot.
V palbociclib-rezistentních buněčných liniích TSL2109 downreguluje buněčný cyklus související proteiny a regulátory ribozomální syntézy DYRK2 dráhy (RRS1, CDK2), a upreguluje p53, čímž vyvíjí synergické protinádorové účinky a překonává rezistenci na enzalutamid a palbociclib.
Jako malý molekulární inhibitor s novými cíli, strukturou a mechanismem, TSL2109 blokuje progresi buněčného cyklu nádorových buněk nezávisle na hormonální signalizaci. Preklinické studie ukazují, že překonává rezistenci na inhibitory AR, splňuje nenaplněné potřeby pacientů s rakovinou prostaty po progresi po léčbě inhibitory AR. Také snižuje aktivitu CDK2 a blokuje kompenzační mechanismy CDK4/6, čímž obrací rezistenci na inhibitory CDK4/6, poskytuje novou možnost pro pacienty s HR+/HER2- pokročilým karcinomem prsu.
Účastníci fáze eskalace dávky: Pacienti s pokročilými solidními nádory, prioritně s metastatickou kastrací-rezistentní rakovinou prostaty (mCRPC) a HR+/HER2- pokročilým karcinomem prsu.
Fáze expanze dávky:
Kohorta A/C: mCRPC; Kohorta B/D: HR+/HER2- pokročilý karcinom prsu. Léčebné režimy Cyklus C0 (3 dny): Jedna orální dávka ráno 1. dne nalačno, následovaná 72hodinovým pozorováním.
Cyklus C1 (28 dní): Denní orální dávkování nalačno (QD) po dobu 3 týdnů, pak 1 týden odpočinku. Účastníci mohou pokračovat v léčbě, pokud nedojde k DLT a je potenciální klinický přínos.
Eskalace dávky na předem stanovenou tolerovatelnou úroveň je povolena podle dohody mezi zkoušejícím a zadavatelem, pokud je dobře tolerována a pravděpodobně přínosná. Léčba pokračuje až do progrese onemocnění, nesnesitelné toxicity nebo nové protinádorové terapie. Fáze expanze dávky používá stejný režim jako C1.
Vynechaná dávka: Dohnat do 8 hodin; vynechat, pokud je zpoždění přes 8 hodin. Poznámky: Jakmile je stanovena MTD, účastníci dávkovaní nad MTD budou upraveni na MTD. Všechny dávky jsou podávány orálně za podmínek nalačno.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
TSL2109 je nový duální inhibitor cyklin-dependentní kinázy 4/6 a dvojitě specifické tyrosin-(Y)-fosforylace regulované kinázy 2 (CDK4/6-DYRK2) vyvinutý společností Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd., určený k léčbě solidních nádorů. Preklinické studie prokázaly, že TSL2109 selektivně cílí na CDK4/6 a DYRK2, kde DYRK2 (dvojitě specifická tyrosin-fosforylace regulovaná kináza 2) patří do rodiny CMGC eukaryotického kinomu. In vitro léčba palbociclib-rezistentních buněčných linií TSL2109 indukovala downregulaci proteinů souvisejících s buněčným cyklem a podřízených regulačních proteinů ribozomální syntézy signální dráhy DYRK2, včetně regulátoru ribozomální syntézy 1 (RRS1) a rekombinantní cyklin-dependentní kinázy 2 (CDK2), zatímco současně upregulovala rekombinantní tumorový protein P53 (p53), čímž vyvíjela synergické protinádorové účinky a překonala rezistenci na enzalutamid a palbociclib. Tento produkt je selektivní malomolekulární inhibitor DYRK2 a CDK4/6 založený na nových protinádorových cílech, nové chemické struktuře a novém mechanismu účinku.
Selektivní inhibice DYRK2 a CDK4/6 může blokovat progresi buněčného cyklu nádorových buněk nezávisle na hormonálních signálních drahách. In vitro a in vivo pokusy na zvířatech prokázaly slibnou účinnost při překonávání rezistence na inhibitory androgenního receptoru (AR), řešíc tak nenaplněnou klinickou potřebu pacientů s rakovinou prostaty, kteří progresovali po léčbě inhibitorem AR. Za druhé, selektivní inhibice DYRK2 může snížit aktivitu CDK2 a blokovat kompenzační mechanismy CDK4/6, přičemž in vitro a in vivo pokusy na zvířatech ukazují účinnost při překonávání rezistence na inhibitory CDK4/6. To řeší léčebnou výzvu pro pacienty s HR+/HER2- pokročilým karcinomem prsu, kteří progresovali po léčbě inhibitorem CDK4/6, a poskytuje novou terapeutickou možnost pro pacienty s HR+/HER2- karcinomem prsu.
Účastníci:
Fáze eskalace dávky: Pacienti s pokročilými solidními nádory, s prioritou pro ty s metastatickým kastračně-rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) a HR+/HER2- pokročilým karcinomem prsu.
Fáze expanze dávky:
Kohorta A a/nebo Kohorta C: Metastatický kastračně-rezistentní karcinom prostaty (mCRPC) Kohorta B a/nebo Kohorta D: HR+/HER2- pokročilý karcinom prsu C0 Léčebný cyklus (3 dny): Perorální podání ráno 1. dne nalačno, následované 72hodinovým pozorováním.
C1 Léčebný cyklus (28 dní): Vícenásobné dávky podané nalačno, s denním dávkováním (QD) po dobu 3 týdnů následovaných 1týdenním intervalem bez léčby. Pokud během pozorovacího období DLT nedojde k dávkově limitující toxicitě (DLT) a vyšetřovatel určí, že pokračující léčba může poskytnout prospěch, účastník může pokračovat v přijímání studijní léčby.
Během následující léčby, pokud vyšetřovatel na základě dostupných bezpečnostních a účinnostních dat určí, že zvýšení dávky může zvýšit potenciální prospěch pro účastníka, a účastník prokázal dobrou toleranci, může být dávková hladina po diskusi mezi vyšetřovatelem a zadavatelem zvýšena na dříve stanovenou tolerovatelnou dávku. Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění, nesnesitelné toxicity nebo zahájení nové protinádorové terapie.
Fáze expanze dávky: Stejný dávkovací režim jako C1. Vynechaná dávka: Dohánění dávky je povoleno do 8 hodin; pokud uplynulo více než 8 hodin, vynechaná dávka by měla být přeskočena.
Poznámky:
Účastníci dříve zařazení na dávkových hladinách nad maximální tolerovanou dávkou (MTD) budou mít své následné dávky upraveny na úroveň dávky MTD, jakmile bude MTD stanovena.
Podává se perorálně nalačno.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Rui Liu
- Telefonní číslo: 00-86-022-86343626
- E-mail: liurui383@taslypharma.com
Studijní místa
-
-
Shanghai Municipality
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Čína, 200003
- Nábor
- Shanghai Gaobo Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
-
Kontakt:
- Jin Li, Doctor
- Telefonní číslo: 00-86-021-60571205
- E-mail: lijin@csco.org.cn
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk ≥18 let.
- Histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé solidní tumory s neúspěchem předchozí standardní terapie, nedostupnou standardní terapií, aktuální nevhodností pro standardní terapii a nevhodností pro chirurgický výkon nebo radioterapii s léčebným záměrem. Přednost bude dána pacientům s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) a HR+/HER2- pokročilým karcinomem prsu.
- (Fáze zvyšování dávky) Nejméně jedna hodnotitelná nebo měřitelná nádorová léze dle RECIST verze 1.1; (Fáze rozšíření dávky) Nejméně jedna měřitelná nádorová léze dle RECIST verze 1.1 (nádorové léze v předchozích radiačních polích nebo jiných lokálně léčených místech obvykle nejsou považovány za měřitelné léze, pokud nedojde k jasné progresi nebo přetrvávání tři měsíce po radioterapii).
- Předpokládaná délka života ≥3 měsíce.
- ECOG performance status skóre 0 až 1.
Metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (mCRPC):
Kastrační stav při screeningu: (1) Aktuálně podstupující androgenovou deprivační terapii (ADT) s agonistou/antagonistou luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH) nebo anamnéza bilaterální orchiektomie. (2) Sérový celkový testosteron ≤1,7 nmol/L (50 ng/dL) při screeningu. Dále progrese doložená jedním nebo více z následujících tří kritérií: ① PSA progrese definovaná jako PSA >1 ng/mL se dvěma po sobě jdoucími zvýšeními >50 % od výchozí hodnoty s odstupem alespoň 1 týden; ① Progrese měkkých tkání dle RECIST 1.1; ② Progrese kostního onemocnění dle PCWG3, definovaná jako dvě nebo více nových kostních lézí na kostním scanu. Přednost bude dána pacientům v poslední linii, kteří předtím dostávali inhibitory androgenového receptoru a podstoupili chemoterapii nebo jsou chemoterapii netolerantní nebo chemoterapii odmítající.
HR+/HER2- karcinom prsu:
① Histologicky nebo cytologicky potvrzený HR-pozitivní, HER2-negativní karcinom prsu (stanoveno z nejnovějšího nádorového vzorku [primárního nebo metastatického] s histologickým potvrzením stavu HR+/HER2-). Pro splnění požadavků HR+ onemocnění musí karcinom prsu exprimovat estrogenový receptor [ER], s nebo bez ko-exprese progesteronového receptoru), lokálně pokročilý nebo recidivující/metastatický karcinom prsu u pacientek. ① Předchozí expozice inhibitorům CDK4/6 (např. abemaciclib, palbociclib atd.).
Kritéria pro vyloučení:
- Klinicky symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální metastázy, nebo jiné důkazy naznačující nekontrolované CNS nebo leptomeningeální metastázy, které hodnotitel posoudí jako nevhodné pro zařazení.
- Diagnóza dalšího invazivního maligního nádoru v posledních 2 letech, s výjimkou radikálně léčeného nemelanomového karcinomu kůže nebo povrchového uroteliálního karcinomu, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu prostaty in situ, papilárního karcinomu štítné žlázy, karcinomu děložního hrdla in situ nebo karcinomu prsu in situ.
- Klinicky významná gastrointestinální dysfunkce, která může ovlivnit příjem, transport nebo absorpci léčiva, jako je neschopnost užívat perorální léky, nekontrolovaná nevolnost nebo zvracení, anamnéza rozsáhlé gastrointestinální resekce, nevyřešená recidivující průjem, neléčené žaludeční stavy vyžadující dlouhodobou terapii inhibitory protonové pumpy, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, střevní obstrukce atd.
- Zobrazení (CT nebo MRI) ukazující invazi nádoru do hlavních krevních cév (např. aorta, plicní tepny/žíly, vena cava atd.) s vyhodnoceným rizikem krvácení.
- Intersticiální plicní onemocnění, pneumonitida nebo plicní fibróza, které hodnotitel posoudí jako nevhodné pro zařazení.
- Anamnéza hluboké žilní tromboembolie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Experimentální rameno/Skupina: TSL2109 kapsle
Dávková skupina 1: 50 mg, 1 subjekt Dávka 2: 100 mg, 1 subjekt Dávka 3: 200 mg, 3-9 subjektů Dávka 4: 300 mg, 3-9 subjektů Dávka 5: 400 mg, 3-9 subjektů Dávka 6: 500 mg, 3-9 subjektů
|
Dávkování a podávání: Perorálně na lačno, jednou denně. Platí pro dávkové skupiny 50 mg (2 tobolky po 25 mg), 100 mg (1 tobolka 100 mg), 200 mg (2 tobolky po 100 mg), 300 mg (3 tobolky po 100 mg), 400 mg (4 tobolky po 100 mg) a 500 mg (5 tobolek po 100 mg). Délka léčby: Opakované podávání, přičemž každý léčebný cyklus trvá 28 dní.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hodnocení snášenlivosti
Časové okno: Do 31 dnů po podání dávky
|
určit dávkově limitní toxicitu (DLT)
|
Do 31 dnů po podání dávky
|
|
Hodnocení snášenlivosti
Časové okno: Do 31 dnů po podání dávky
|
maximálně tolerovaná dávka (MTD) (pokud je dosažitelná)
|
Do 31 dnů po podání dávky
|
|
Hodnocení snášenlivosti
Časové okno: Do 31 dnů po podání dávky
|
doporučená dávka pro fázi II (RP2D)
|
Do 31 dnů po podání dávky
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Koncentrace léčiva 2109 v krvi účastníka
Časové okno: Do 31 dnů po podání dávky
|
Cmax
|
Do 31 dnů po podání dávky
|
|
Koncentrace léku 2109 v krvi účastníka
Časové okno: Do 31 dnů po podání dávky
|
Tmax
|
Do 31 dnů po podání dávky
|
|
Koncentrace léku 2109 v krvi účastníka
Časové okno: Do 31 dnů po podání
|
t1/2
|
Do 31 dnů po podání
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Jin Li, Doctor, Shanghai Gobroad Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
- Studijní židle: Shu K Qin, Doctor, Nanjing Tianyinshan Hospital
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další identifikační čísla studie
- TSL-CM-2109-I
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .