Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Капсулы TSL2109 у пациентов с распространенными солидными опухолями: безопасность, переносимость, фармакокинетика и предварительная эффективность

31 марта 2026 г. обновлено: Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd

Многоцентровое, однорукое, открытое исследование I фазы с повышением и расширением дозы: безопасность, переносимость, фармакокинетика и предварительная противоопухолевая эффективность капсул TSL2109 у пациентов с распространенными солидными опухолями

TSL2109 — это новый двойной ингибитор CDK4/6-DYRK2, разработанный Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd. для лечения солидных опухолей. Доклинические исследования подтверждают его селективное воздействие на CDK4/6 и DYRK2, эукариотическую киназу семейства CMGC.

В клеточных линиях, устойчивых к палбоциклибу, TSL2109 подавляет белки, связанные с клеточным циклом, и регуляторы рибосомного синтеза пути DYRK2 (RRS1, CDK2), а также активирует p53, тем самым оказывая синергетическое противоопухолевое действие и преодолевая резистентность к энзалутамиду и палбоциклибу.

Как низкомолекулярный ингибитор с новыми мишенями, структурой и механизмом действия, TSL2109 блокирует прогрессирование клеточного цикла опухолевых клеток независимо от гормональных сигналов. Доклинические исследования показывают, что он преодолевает резистентность к ингибиторам AR, удовлетворяя неудовлетворенные потребности пациентов с раком предстательной железы, прогрессирующим после терапии ингибиторами AR. Он также снижает активность CDK2 и блокирует компенсаторные механизмы CDK4/6, обращая резистентность к ингибиторам CDK4/6, что предоставляет новый вариант для пациентов с HR+/HER2- распространенным раком молочной железы.

Участники фазы эскалации дозы: пациенты с распространенными солидными опухолями, с приоритетом метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) и HR+/HER2- распространенного рака молочной железы.

Фаза расширения дозы:

Когорта A/C: мКРРПЖ; Когорта B/D: HR+/HER2- распространенный рак молочной железы. Режимы лечения Цикл C0 (3 дня): однократный пероральный прием утром 1-го дня натощак с последующим 72-часовым наблюдением.

Цикл C1 (28 дней): ежедневный пероральный прием натощак (QD) в течение 3 недель, затем 1 неделя отдыха. Участники могут продолжать лечение при отсутствии DLT и потенциальной клинической пользы.

Эскалация дозы до предварительно установленного переносимого уровня разрешена по согласованию исследователя-спонсора, если препарат хорошо переносится и вероятно полезен. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности или начала новой противоопухолевой терапии. Фаза расширения дозы использует тот же режим, что и C1.

Пропущенная доза: восполнить в течение 8 часов; пропустить, если задержка превышает 8 часов. Примечания: после определения MTD участникам, получившим дозу выше MTD, будет скорректирована доза до MTD. Все дозы принимаются перорально натощак.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

TSL2109 — это новый двойной ингибитор циклин-зависимой киназы 4/6 и дуал-специфичности тирозин-(Y)-фосфорилирования регулируемой киназы 2 (CDK4/6-DYRK2), разработанный Jiangsu Tasly Diyee Pharmaceutical Co., Ltd., предназначенный для лечения солидных опухолей. Доклинические исследования показали, что TSL2109 селективно нацелен на CDK4/6 и DYRK2, где DYRK2 (киназа 2, регулируемая дуал-специфическим тирозин-фосфорилированием) принадлежит к семейству CMGC эукариотического кинома. In vitro обработка резистентных к палбоциклибу клеточных линий TSL2109 индуцировала снижение регуляции белков, связанных с клеточным циклом, и нижележащих регуляторных белков рибосомального синтеза сигнального пути DYRK2, включая регулятор синтеза рибосом 1 (RRS1) и рекомбинантную циклин-зависимую киназу 2 (CDK2), одновременно повышая регуляцию рекомбинантного опухолевого белка p53 (p53), тем самым оказывая синергетические противоопухолевые эффекты и преодолевая резистентность к энзалутамиду и палбоциклибу. Этот продукт является селективным низкомолекулярным ингибитором DYRK2 и CDK4/6 на основе новых противоопухолевых мишеней, новой химической структуры и нового механизма действия.

Селективное ингибирование DYRK2 и CDK4/6 может блокировать прогрессирование клеточного цикла опухолевых клеток независимо от гормональных сигнальных путей. In vitro и in vivo эксперименты на животных продемонстрировали многообещающую эффективность в преодолении резистентности к ингибиторам андрогенового рецептора (AR), решая неудовлетворенную клиническую потребность для пациентов с раком предстательной железы, у которых наблюдается прогрессирование после терапии ингибиторами AR. Во-вторых, селективное ингибирование DYRK2 может снижать активность CDK2 и блокировать компенсаторные механизмы CDK4/6, при этом in vitro и in vivo эксперименты на животных показывают эффективность в преодолении резистентности к ингибиторам CDK4/6. Это решает проблему лечения для пациентов с HR+/HER2- распространенным раком молочной железы, у которых наблюдается прогрессирование после терапии ингибиторами CDK4/6, предоставляя новый терапевтический вариант для пациентов с HR+/HER2- раком молочной железы.

Участники:

Фаза наращивания дозы: Пациенты с распространенными солидными опухолями, с приоритетом для пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) и HR+/HER2- распространенным раком молочной железы.

Фаза расширения дозы:

Когорта A и/или Когорта C: Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ) Когорта B и/или Когорта D: HR+/HER2- распространенный рак молочной железы Цикл лечения C0 (3 дня): Пероральный прием утром в День 1 натощак с последующим 72-часовым наблюдением.

Цикл лечения C1 (28 дней): Многократные дозы вводятся натощак с ежедневным приемом (QD) в течение 3 недель, за которыми следует 1-недельный интервал без лечения. Если в период наблюдения за дозолимитирующей токсичностью (ДЛТ) не возникает ДЛТ и исследователь определяет, что продолжение лечения может принести пользу, участник может продолжать получать исследуемое лечение.

Во время последующего лечения, если исследователь определяет на основе доступных данных по безопасности и эффективности, что увеличение дозы может повысить потенциальную пользу для участника, и участник продемонстрировал хорошую переносимость, уровень дозы может быть повышен до ранее установленной переносимой дозы после обсуждения между исследователем и спонсором. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности или начала новой противоопухолевой терапии.

Фаза расширения дозы: Тот же режим дозирования, что и C1. Пропущенная доза: Восполнение дозы разрешено в течение 8 часов; если прошло более 8 часов, пропущенную дозу следует пропустить.

Примечания:

Участники, ранее включенные на уровнях доз выше максимальной переносимой дозы (МПД), будут иметь последующие дозы, скорректированные до уровня дозы МПД, как только МПД будет установлена.

Вводится перорально натощак.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

78

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Rui Liu
  • Номер телефона: 00-86-022-86343626
  • Электронная почта: liurui383@taslypharma.com

Места учебы

  • Китай
    • Shanghai Municipality
      • Shanghai, Shanghai Municipality, Китай, 200003
        • Рекрутинг
        • Shanghai Gaobo Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
        • Контакт:
          • Jin Li, Doctor
          • Номер телефона: 00-86-021-60571205
          • Электронная почта: lijin@csco.org.cn

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Возраст ≥18 лет.
  2. Гистологически или цитологически подтвержденные распространенные солидные опухоли, с неудачей предшествующей стандартной терапии, или отсутствием доступной стандартной терапии, или в настоящее время непригодные для стандартной терапии, и не подлежащие хирургическому вмешательству или лучевой терапии с лечебной целью. Приоритет будет отдан пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) и HR+/HER2- распространенным раком молочной железы.
  3. (Фаза наращивания дозы) По крайней мере одно оцениваемое или измеримое опухолевое поражение согласно RECIST версии 1.1; (Фаза расширения дозы) По крайней мере одно измеримое опухолевое поражение согласно RECIST версии 1.1 (опухолевые поражения, расположенные в ранее облученных полях или других локально обработанных участках, как правило, не считаются измеримыми, если нет явного прогрессирования или сохранения через три месяца после лучевой терапии).
  4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
  5. Показатель общего состояния по шкале ECOG от 0 до 1.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ):

Кастрационный статус при скрининге: (1) В настоящее время получает андроген-депривационную терапию (АДТ) с агонистом/антагонистом лютеинизирующего гормон-рилизинг гормона (ЛГРГ) или имеет анамнез двусторонней орхиэктомии. (2) Общий сывороточный тестостерон ≤1.7 нмоль/л (50 нг/дл) при скрининге. Кроме того, прогрессирование, документированное одним или несколькими из следующих трех критериев: ① Прогрессирование по ПСА, определяемое как ПСА >1 нг/мл с двумя последовательными повышениями >50% от исходного уровня с интервалом не менее 1 недели; ② Прогрессирование заболевания мягких тканей по RECIST 1.1; ③ Прогрессирование костного заболевания по PCWG3, определяемое как два или более новых костных поражения на сцинтиграмме костей. Приоритет будет отдан пациентам конечной линии, которые ранее получали ингибиторы андрогенных рецепторов и получали химиотерапию или являются химиорезистентными или отказываются от химиотерапии.

HR+/HER2- рак молочной железы:

① Гистологически или цитологически подтвержденный HR-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы (определяется по самому последнему образцу опухоли [первичной или метастатической] с гистологическим подтверждением статуса HR+/HER2-). Для соответствия требованиям HR+ заболевания, рак молочной железы должен экспрессировать рецептор эстрогена [ЭР], с сопутствующей экспрессией рецептора прогестерона или без нее), локально распространенный или рецидивирующий/метастатический рак молочной железы у пациенток. ② Предшествующее воздействие ингибиторов CDK4/6 (например, абемациклиб, палбоциклиб и т.д.).

Критерии исключения:

  1. Клинически симптомные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальные метастазы, или другие свидетельства, указывающие на неконтролируемые метастазы в ЦНС или лептоменингеальные метастазы, которые, по мнению исследователя, непригодны для включения.
  2. Диагноз другого инвазивного злокачественного новообразования в течение последних 2 лет, за исключением радикально леченного немеланомного рака кожи или поверхностной уротелиальной карциномы, кожного базальноклеточного или плоскоклеточного рака, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ предстательной железы, папиллярного рака щитовидной железы, карциномы in situ шейки матки или карциномы in situ молочной железы.
  3. Клинически значимое желудочно-кишечное нарушение, которое может повлиять на прием, транспорт или всасывание препарата, такое как неспособность принимать пероральные препараты, неконтролируемая тошнота или рвота, анамнез обширной резекции желудочно-кишечного тракта, неразрешенная рецидивирующая диарея, нелеченные желудочные состояния, требующие длительной терапии ингибиторами протонной помпы, болезнь Крона, язвенный колит, кишечная непроходимость и т.д.
  4. Визуализация (КТ или МРТ), показывающая инвазию опухоли в крупные кровеносные сосуды (например, аорта, легочные артерии/вены, полая вена и т.д.) с оцененным риском кровотечения.
  5. Интерстициальное заболевание легких, пневмонит или легочный фиброз, которые, по оценке исследователя, непригодны для включения.
  6. Анамнез тромбоза глубоких вен.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Экспериментальная группа/Группа: капсулы TSL2109
Группа дозы 1: 50 мг, 1 субъект Группа дозы 2: 100 мг, 1 субъект Группа дозы 3: 200 мг, 3-9 субъектов Группа дозы 4: 300 мг, 3-9 субъектов Группа дозы 5: 400 мг, 3-9 субъектов Группа дозы 6: 500 мг, 3-9 субъектов
Лекарство: Лечебная группа: капсулы TSL2109. Пероральное применение.

Дозировка и способ применения: Пероральный прием натощак, один раз в день.
Применяется для групп дозировок 50 мг (2 капсулы по 25 мг), 100 мг (1 капсула 100 мг), 200 мг (2 капсулы по 100 мг), 300 мг (3 капсулы по 100 мг), 400 мг (4 капсулы по 100 мг) и 500 мг (5 капсул по 100 мг).

Продолжительность лечения: Многократный прием, каждый цикл лечения составляет 28 дней.

Другие имена:
  • DYRK2-CDK4/6

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценка переносимости
Временное ограничение: В течение 31 дня после приема дозы
определить дозолимитирующую токсичность (DLT)
В течение 31 дня после приема дозы
Оценка переносимости
Временное ограничение: В течение 31 дня после введения препарата
максимально переносимая доза (МПД) (если достижимо)
В течение 31 дня после введения препарата
Оценка переносимости
Временное ограничение: В течение 31 дня после введения дозы
рекомендуемая доза второй фазы (РДФ2)
В течение 31 дня после введения дозы

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Концентрация препарата 2109 в крови участника
Временное ограничение: В течение 31 дня после введения дозы
Cmax
В течение 31 дня после введения дозы
Концентрация препарата 2109 в крови участника
Временное ограничение: В течение 31 дня после введения дозы
Tmax
В течение 31 дня после введения дозы
Концентрация препарата 2109 в крови участника
Временное ограничение: В течение 31 дня после введения дозы
t1/2
В течение 31 дня после введения дозы

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd

Следователи

  • Главный следователь: Jin Li, Doctor, Shanghai Gobroad Cancer Hospital (China Pharmaceutical University)
  • Учебный стул: Shu K Qin, Doctor, Nanjing Tianyinshan Hospital

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

20 февраля 2026 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 декабря 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 декабря 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

25 февраля 2026 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

31 марта 2026 г.

Первый опубликованный (Действительный)

7 апреля 2026 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

7 апреля 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

31 марта 2026 г.

Последняя проверка

1 февраля 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Другие идентификационные номера исследования

  • TSL-CM-2109-I

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Описание плана IPD

IPD не будет распространяться для защиты конфиденциальности пациентов, соблюдения информированного согласия и соответствия применимым нормам защиты данных и этическим стандартам исследований.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться