TSL2109胶囊在晚期实体瘤患者中的研究：安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效

TSL2109是江苏天士力帝益药业有限公司开发的一种新型Cyclin-Dependent Kinase 4/6-Dualspecificity tyrosine-(Y)-phosphorylation Regulated Kinase 2（CDK4/6-DYRK2）双靶点抑制剂，适用于治疗实体瘤。临床前研究表明，TSL2109选择性靶向CDK4/6和DYRK2，其中DYRK2（双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶2）属于真核激酶组的CMGC家族。TSL2109体外处理帕博西尼耐药细胞系可诱导细胞周期相关蛋白和DYRK2信号通路下游核糖体合成调节蛋白（包括核糖体合成调节因子1（RRS1）和重组Cyclin-Dependent Kinase 2（CDK2））下调，同时上调重组肿瘤蛋白P53（p53），从而发挥协同抗肿瘤作用并克服恩杂鲁胺和帕博西尼耐药。本品是基于新型抗癌靶点、新型化学结构和新型作用机制的选择性DYRK2和CDK4/6小分子抑制剂。

选择性抑制DYRK2和CDK4/6可阻断肿瘤细胞周期进展，不依赖于激素信号通路。体外和体内动物实验表明，其在克服雄激素受体（AR）抑制剂耐药方面显示出良好疗效，解决了AR抑制剂治疗后进展的前列腺癌患者未满足的临床需求。其次，选择性抑制DYRK2可降低CDK2活性并阻断CDK4/6代偿机制，体外和体内动物实验显示其在克服CDK4/6抑制剂耐药方面有效。这解决了CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗难题，为HR+/HER2-乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

参与者：

剂量递增阶段：晚期实体瘤患者，优先考虑转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。

剂量扩展阶段：

队列A和/或队列C：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）队列B和/或队列D：HR+/HER2-晚期乳腺癌C0治疗周期（3天）：第1天早晨空腹口服给药，随后进行72小时观察。

C1治疗周期（28天）：空腹条件下多次给药，每日一次（QD）持续3周，随后为1周的无治疗间隔。若在DLT观察期内未发生剂量限制性毒性（DLT）且研究者判断继续治疗可能带来获益，参与者可继续接受研究治疗。

在后续治疗中，若研究者根据现有安全性和疗效数据判断增加剂量可能增强参与者的潜在获益，且参与者已表现出良好耐受性，经研究者与申办方讨论后，剂量水平可上调至先前确定的耐受剂量。治疗可持续至疾病进展、出现不可耐受毒性或开始新的抗肿瘤治疗。

剂量扩展阶段：与C1相同的给药方案。漏服：允许在8小时内补服；若超过8小时，应跳过漏服剂量。

注意事项：

先前在高于最大耐受剂量（MTD）的剂量水平入组的参与者，一旦MTD确定，其后续剂量将调整至MTD剂量水平。空腹条件下口服给药。